當(dāng)國內(nèi)創(chuàng)新藥品沒有國際市場銷售能力時，國內(nèi)創(chuàng)新藥品的國際化方式只有四種。就美國市場而言，只有獨立的臨床試驗，包括當(dāng)?shù)氐膰H多中心臨床試驗MRCT這兩種昂貴的方法。

原因：橋接申報失敗……

（1） ICH和橋接試驗

遵循ICH規(guī)則是國際化唯一的路徑

2020世紀(jì)80年代，為了提高其在世界上的發(fā)言權(quán)，歐洲共產(chǎn)黨一直在討論政治經(jīng)濟聯(lián)盟，試圖將歐洲國家發(fā)展為歐洲統(tǒng)一市場。在醫(yī)藥領(lǐng)域，為了發(fā)展統(tǒng)一市場，率先提出協(xié)調(diào)各地區(qū)藥品監(jiān)管。

與此同時，自1981年以來，美國在20世紀(jì)80年代爆發(fā)了一種新的瘟疫艾滋病CDC第一次發(fā)現(xiàn)艾滋病短短三年，只報道了3064例，其中死亡1292例。當(dāng)時醫(yī)護人員對這種恐怖病束手無策，在越來越多絕望艾滋病患者死亡的壓迫下，F(xiàn)DA弗蘭克·楊主任于1987年推出了快速通道，允許放寬艾滋病、腫瘤等危及生命疾病的試驗藥物審計限制。艾滋病患者可以合法合規(guī)地嘗試臨床藥物，這是美國FDA首次放寬對無藥患者的監(jiān)管要求。

在1989年WHO 藥品監(jiān)督管理局會議（ICDRA）上，美國FDA各地區(qū)監(jiān)管機構(gòu)和行業(yè)協(xié)會共同構(gòu)思了無藥可用患者放寬監(jiān)管要求的理念I(lǐng)CH，1990年ICH正式成立的使命是全球制藥企業(yè)以最節(jié)約資源的方式開發(fā)、注冊和維護安全、有效、高質(zhì)量的藥品，共同協(xié)商和監(jiān)督藥品質(zhì)量、安全和有效性，藥品監(jiān)督是在風(fēng)險和收入之間權(quán)衡，明確ICH的“E5 Ethnic Factors在特定條件下，/種族因素指南規(guī)則可以知道國際市場可以以更低的成本進入。

橋接試驗的價值

藥物的臨床實踐是用少量數(shù)據(jù)模擬現(xiàn)實世界的情況。因此，臨床試驗過程中的方法必須合理才能得到廣泛認可。人類主要分為白種人、黃種人、黑種人和棕種人。藥物對黃種人的有效性不一定對白種人有效，因此各地對國外臨床試驗數(shù)據(jù)更加謹慎，因此ICH E5里面特別提到Bridging Study/橋接研究。

橋接研究是新地區(qū)的補充研究，提供新地區(qū)的安全、有效性、劑量和藥物有效性或臨床數(shù)據(jù)，企業(yè)不需要在新地區(qū)重復(fù)藥物的所有臨床研發(fā)過程，可以全部或部分接受國外臨床研究數(shù)據(jù)，支持新地區(qū)藥物注冊審批，橋接研究實際上是一種廣泛的監(jiān)管產(chǎn)品，通過橋接研究進入新市場成本和風(fēng)險較低，鼓勵藥物研發(fā)不滿足臨床需求。

理論上說在A地完成I、II、III期臨床后，只要做簡單的橋接研究，就可以B地方登記審批上市的前提是B地認為A地面數(shù)據(jù)足以代表B就美國市場而言，制藥公司可以與美國合作FDA在討論了這九個基本問題后，通過橋接研究申請上市。

橋接研究誕生于幾十年前ICH，在2017年才加入ICH但是中國很常見……

(2)中國前所未有的審批速度

默沙東9價HPV疫苗于2015年5月7日提交臨床申請，從提交申請到獲得上市批準(zhǔn)需要1095天，從提交上市申請到獲得批準(zhǔn)只需要8天，創(chuàng)造了歷史上最快的速度。最重要的原因之一是橋接研究的證據(jù)。

當(dāng)時疫苗有效性的終點指標(biāo)是癌癥或宮頸上皮2級以上腫瘤，但從感染開始HPV可能需要腫瘤變形成惡性腫瘤10-20年，如果使用這個標(biāo)準(zhǔn)，疫苗臨床總耗時極長，HPV9在中國也很難快速獲得批準(zhǔn)，橋接試驗是最理想的選擇。

在收到九價HPV疫苗進口登記申請后，監(jiān)管部門將其納入優(yōu)先審查程序，多次與企業(yè)就海外臨床數(shù)據(jù)和上市后的安全監(jiān)測進行溝通，并基于前四個價格HPV在疫苗批準(zhǔn)數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，有條件接受海外臨床試驗數(shù)據(jù)，與海外臨床數(shù)據(jù)橋接，并在最短時間內(nèi)批準(zhǔn)產(chǎn)品進口注冊。

生物審查中心生物制品臨床部審查員邵杰表示，臨床試驗對象的臨床試驗對象的種族差異。根據(jù)海外臨床試驗研究數(shù)據(jù)，九價HPV疫苗臨床試驗中有2000多名亞洲人，分布在香港、臺灣、日本、韓國等地。中國香港和臺灣人將被納入臨床試驗進行分析，發(fā)現(xiàn)結(jié)果與世界各地的人一致，這是九種進口價格HPV疫苗被納入有條件批準(zhǔn)的基礎(chǔ)。

雖然在中國很常見，但是ICH的主要成員FDA對橋接研究的認可度逐漸降低……

（3）FDA考試要求提升

信達生物告訴你，單一的非本地數(shù)據(jù)申報是不可能的，和黃醫(yī)藥也告訴你，低成本的非本地試驗和本地橋接申報是不可能的。目前，國際多中心MRCT申報幾乎是唯一可選的方式。

百濟神州全球研發(fā)負責(zé)人王來曾表示，2018年底，百濟神州啟動澤布替尼頭對陣伊布替尼ALPINE研究表明，伊布替尼在美國治療慢性淋巴細胞白血病的費用約為每年12萬美元，其中300多名患者使用伊布替尼。許多患者需要服藥幾年。購買藥物和臨床費用非常巨大。

注：百濟神州BTK澤布替尼抑制劑MCL適應(yīng)癥是基于中國的單臂Ⅱ期臨床研究BGB-3111-206全球與澳大利亞的發(fā)展Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗BGB-3111-AU-003批準(zhǔn)的，上市后仍在進行III國際多中心際多中心

方法1是最安全但成本最高的申報方式。在當(dāng)?shù)亻_展獨立臨床試驗需要足夠的當(dāng)?shù)嘏R床資源，而國內(nèi)創(chuàng)新制藥企業(yè)仍處于探索國際化階段，沒有企業(yè)申報。

方法2通過包括海外市場在內(nèi)的國際多中心臨床試驗MRCT申報是目前最劃算的方式，可以同時進入多個區(qū)域的市場，快速招募足夠的受試者，但對管理能力和方案設(shè)計的測試要求較高，應(yīng)該熟悉ICH成員國的監(jiān)管規(guī)則也應(yīng)與監(jiān)管機構(gòu)充分溝通，必須滿足申報地監(jiān)管機構(gòu)的多樣性要求，避免監(jiān)管機構(gòu)拒絕認為其代表性不足。

在藥物研發(fā)全球化的的背景下，不同區(qū)域和國家監(jiān)管機構(gòu)能夠接受多區(qū)域臨床試驗（Multi-Regional Clinical Trials,MRCT） 數(shù)據(jù)作為支持藥品(醫(yī)藥產(chǎn)品)批準(zhǔn)上市的主要證據(jù)來源，為形成統(tǒng)一的監(jiān)管觀點，ICH多區(qū)域臨床試驗計劃和設(shè)計的一般原則于2017年推出，即E17指導(dǎo)原則。

2017年，ICH  提供額外的指導(dǎo)文件 E17,討論了使用MRCTs并行全球注冊策略。E17 建立在 E5 的原則反映了國際多中心試驗優(yōu)于單一國家試驗的共識。MRCTs更有效地促進藥物開發(fā)，避免重復(fù)，允許早期創(chuàng)新，加強基礎(chǔ)設(shè)施建設(shè)，盡快建立新的治療標(biāo)準(zhǔn)可能會影響后續(xù)藥物開發(fā)。

亞洲國家在歷史上MRCTs亞洲國家?guī)缀鯖]有參與。MRCTs橋接試驗完成后，F(xiàn)DA認為這對亞洲國家的患者不利，F(xiàn)DA鼓勵中國患者參加多區(qū)域臨床試驗。

方法3非本地試驗結(jié)合當(dāng)?shù)貥蚪油ǖ乐饾u關(guān)閉。即使和黃醫(yī)藥索凡替尼是不符合臨床需要的藥物，它們不僅獲得了孤兒藥資格，還獲得了快速通道資格FDA達成協(xié)議，但最終結(jié)果仍然包括更多的美國患者。FDA從來沒有說明有多少人必須是美國人。正因為如此，為了改變標(biāo)準(zhǔn)，市場才感到驚訝，這足以說明非本地試驗和當(dāng)?shù)貥蚪油ǖ酪呀?jīng)關(guān)閉。

2022年2月6日FDA腫瘤卓越中心主任Rick Pazdur醫(yī)學(xué)博士曾經(jīng)說過，在過去的幾十年里，通常應(yīng)用于被證明是合理的，幾乎沒有其他選擇，通常滿足不滿足的醫(yī)療需求，而不需要額外的對照試驗來確定安全性和有效性。

2022在3月4日與黃醫(yī)藥的業(yè)績交流會上，其首席科技官蘇慰國對索凡替尼在美國的審批在美國的審批過程充滿信心，并在與黃醫(yī)藥上市失敗后的交流會上表示，該公司在提交申報前與該公司合作FDA但今年FDA根據(jù)對全局腫瘤藥物的了解，標(biāo)準(zhǔn)一直在改變。

方式3失敗：2022年5月2日和黃醫(yī)藥發(fā)布公告表示FDA目前認為基于兩項成功的中國III期研究和美國橋接研究的數(shù)據(jù)包不足以支持目前在美國批準(zhǔn)的藥物，需要納入更多代表美國患者的國際多中心臨床試驗（MRCT）支持美國的批準(zhǔn)。

方法4以單一非本地數(shù)據(jù)申報受到嚴(yán)厲批評，基本完全關(guān)閉。信達生物案例顯示FDA非本地試驗數(shù)據(jù)已被拒絕上市。

方法4失敗：2021年12月14日FDA腫瘤卓越中心主任Rick Pazdur醫(yī)學(xué)博士明確表示，依賴單個國家（如中國）患者數(shù)據(jù)的新藥應(yīng)用存在問題，這與美國增加臨床試驗患者多樣性的努力背道而馳，多樣性至關(guān)重要，F(xiàn)DA還表示需要努力遏制這一現(xiàn)象。

(4) 2022年主要考生

2022年是國際化全面啟航的一年。目前，傳奇生物、信達生物、萬春藥、和黃藥、君實生物已參加考試，其中信達生物、萬春藥、和黃藥已被錄取FDA判定不及格。

君實生物還沒有打分，雖然和黃醫(yī)一樣，還沒有滿足臨床需求，但也沒有打分FDA指出現(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)可以支持申報，但尚不清楚是否可以批準(zhǔn)。畢竟孤兒藥、加速審批、優(yōu)先審批、快速通道、突破性療法都不是免死金牌，即使突破性療法認定的藥物上市成功率只有50%左右。

2022年過將半，今年還有百濟神州PD-1替雷利珠單抗二線食管鱗癌適應(yīng)癥將于2022年7月再次參加考試，而在2021年5月向FDA遞交PD-1派安普利單抗康芳生物尚未公布預(yù)期評估決定日期，但預(yù)計市場將在2022年/2023年左右，預(yù)計將在2022年一起參加考試。

創(chuàng)新藥企業(yè)不僅在資本市場大幅下跌，還遭遇疫情阻力，尚不清楚FDA什么時候可以現(xiàn)場檢查，雖然信達生物、萬春醫(yī)藥、黃醫(yī)藥進入美國市場受阻，但路遙和曲，每個人都處于起點，沒有國際銷售能力，只有真正的研發(fā)能力制藥公司才能贏。

現(xiàn)場檢查是必要的，俄羅斯工程院外籍院士、昆凌醫(yī)藥聯(lián)合創(chuàng)始人張丹博士向財經(jīng)網(wǎng)解釋說。FDA我們將特別關(guān)注整個生產(chǎn)線的管理系統(tǒng)。此外，我們可以與相關(guān)人員進行現(xiàn)場溝通，這只能通過視頻來實現(xiàn)。君實生物面臨的挑戰(zhàn)不在于臨床試驗設(shè)計中的患者是否具有代表性，而在于工業(yè)生產(chǎn)質(zhì)量控制的要求。由于疫情原因，沒有辦法與美國合作FDA現(xiàn)場檢查，但這并非不可能。