FDA將在4月21-22日召開腫瘤藥物專家咨詢委員會（OncologicDrugsAdvisoryCommittee，ODAC）會議討論投票，“針對是否應該要求企業(yè)通過隨機對照試驗數(shù)據(jù)以作為支持有效性和安全性的實質性證據(jù)，來批準PI3K（磷脂酰肌醇-3-激酶）抑制劑？”，這將決定PI3K抑制劑類產品在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中未來發(fā)展的命運。

2個月前，信達PD-1受阻于ODAC，在國內引起軒然大波（見相關資訊【FDA審批信達PD-1藥的專委會簡報】），ODAC卻步伐依舊。此次PI3K會議的特殊之處在于，這不是一個產品或者一項臨床試驗的得失，其背后，是FDA基于靶點機制，對其臨床研究設計、臨床終點選擇的整體考量。也許，這又是一次國內創(chuàng)新藥企業(yè)充分領會FDA監(jiān)管導向的寶貴一課。

識林將持續(xù)跟進此次ODAC，本文將目前公開信息略作總結，供用戶了解背景。

ODAC的議題聚焦于核心問題

原計劃召開2天的會議：

第一天討論：針對是否應該要求企業(yè)通過隨機對照試驗數(shù)據(jù)以作為支持有效性和安全性的實質性證據(jù)，來批準PI3K抑制劑？

第二天討論

–由TGTherapeutics,Inc.提交的umbralisib和ublituximab的補充新藥申請，這兩種產品聯(lián)合用于治療慢性淋巴細胞白血病或小淋巴細胞淋巴瘤的成年患者–現(xiàn)有umbralisib適應癥，加速批準的復發(fā)性或難治性濾泡性淋巴瘤和邊緣區(qū)淋巴瘤成年患者

現(xiàn)在“umbralisib和ublituximab聯(lián)合用于治療慢性淋巴細胞白血病或小淋巴細胞淋巴瘤的成年患者”補充申請的討論已經取消，TG已經撤回了該補充申請。

ODAC將討論FDA批準的4種PI3K抑制劑用于各種血液腫瘤，包括吉利德的Zydelig，拜耳的Aliqopa，SecuraBio的Copiktra和TG的Ukoniq。PI3K曾被認為是癌癥“主要調節(jié)劑”的途徑的一部分，但PI3K抑制劑因毒性問題、劑量優(yōu)化不足、單臂研究的試驗設計限制和總體生存趨勢而受到質疑。FDA已批準4個PI3K抑制劑用于慢性淋巴細胞白血病(CLL)、小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)、濾泡性淋巴瘤(FL)和邊緣區(qū)淋巴瘤(MZL)患者。目前正在開發(fā)B細胞和T細胞非霍奇金淋巴瘤等適應癥。但部分產品中已經撤銷了部分適應癥，吉利德取消了Zydelig的復發(fā)性濾泡性B細胞非霍奇金淋巴瘤和復發(fā)性小淋巴細胞白血病的適應癥，理由是該藥物的確證性試驗招募的“持續(xù)挑戰(zhàn)”。

似曾相識的會前鋪墊？

4月14日，F(xiàn)DA腫瘤學卓越中心（OncologyCenterofExcellence，OCE）官員Nicholas等人在《柳葉刀-腫瘤學》上發(fā)文：

血液系統(tǒng)惡性腫瘤中PI3K抑制劑的開發(fā)計劃突出了與當前在單臂試驗中使用總體緩解率（ORR）來支持加速批準的范式相關的挑戰(zhàn)。通常，在為隨后的單臂試驗選擇最大或接近最大耐受劑量以加速批準之前，進行劑量探索研究是有限的。

文中還總結了FDA批準的用于血液系統(tǒng)惡性腫瘤的PI3K抑制劑的現(xiàn)狀：

另外，在ODAC會議資料中，F(xiàn)DA提交了一份93頁的簡報。

簡報中，F(xiàn)DA指出，6項隨機對照試驗顯示的結果一致性是前所未有的——在PFS的優(yōu)勢或潛在優(yōu)勢的背景下，總生存期下降?？傮w生存信息是早期的并且代表的事件數(shù)量很少，但是，F(xiàn)DA在多個試驗中觀察到了相同的模式。此外，在每項試驗中，由于PI3K抑制劑組的不良事件導致的死亡率較高，這表明對總生存期的潛在損害可能是由于毒性。多項評估PI3K抑制劑單藥使用或與其他藥物聯(lián)合使用的隨機試驗已顯示出顯著毒性，隨機分配到PI3K抑制劑組的患者通常會出現(xiàn)致命不良事件（AE）、嚴重AE、≥3級AE和AE相關的發(fā)生率增加治療中止或調整。在單藥治療試驗中，致命AE范圍為1%-5%，≥3級AE為51%-85%，嚴重AE為26%-65%，停藥率高達35%。

FDA認為，PI3K抑制劑在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中的使用經驗說明了當前在單臂試驗中使用ORR來支持初步批準的范式所面臨的挑戰(zhàn)：

劑量優(yōu)化：在為隨后的注冊試驗選擇最大或接近最大耐受劑量時，對較低劑量的探索有限。盡管與此類藥物相關的AE存在暴露-反應關系，但不一定觀察到療效的暴露-反應關系。更強有力的劑量探索試驗以闡明ORR和毒性之間的關系，可能會避免選擇毒性過度的劑量，從而導致OS的相關趨勢。在Optimus項目下，目前FDA建議強調在開始注冊試驗之前需要表征劑量反應和安全性評估。

單臂試驗局限性：在某些情況下，通過選擇單臂研究設計進行初始注冊，不進行進一步劑量探索的后果變得復雜。來自單臂試驗數(shù)據(jù)的安全性分析因缺乏對照而令人困惑，這可能會給將AE準確歸因于藥物或潛在疾病帶來挑戰(zhàn)。由于申辦者可能會在未仔細考慮獲益-風險分析的情況下選擇達到最高ORR的劑量，因此毒性是復雜的，并可能導致在這些藥物的多個RCT中反復出現(xiàn)令人擔憂的OS結果。此外，雖然單臂試驗允許評估ORR，但它們無法準確評估PFS和OS。隨機試驗是控制混雜因素并允許評估PFS、OS和患者報告結果等重要指標的最有效方法。

OS終點重要性：應全面收集和分析OS數(shù)據(jù)，因為OS是確定收益風險的重要指標，尤其是對于具有顯著毒性的產品。應前瞻性地計劃隨機試驗，以充分評估生存率和其他臨床益處測量值。

英文原文：https://www.fda.gov/advisory-committees/advisory-committee-calendar/updated-information-april-21-22-2022-meeting-oncologic-drugs-advisory-committee-meeting-announcement

【參考資料】

[1]FDABriefingInformationfortheApril21,2022MeetingoftheOncologicDrugsAdvisoryCommittee

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[3]KyleLaHucik.FDAreviewersplotcaseforrandomizeddataonbloodcancerPI3Kinhibitorsaheadofadvisorymeeting.EnpointsNEWs.2022.04.19

[4]AmberTong.WhenOSisthe'ultimatesafetyendpoint':FDAleadersquestionsingle-armtrialsamidscrutinyofPI3Kdrugsforbloodcancer.EnpointsNEWs.2022.04.18

[1]idelalisib聯(lián)合苯達莫司汀與利妥昔單抗vs安慰劑聯(lián)合苯達莫司汀與利妥昔單抗治療未治療的慢性淋巴細胞白血?。籭delalisib聯(lián)合利妥昔單抗vs安慰劑聯(lián)合利妥昔單抗治療復發(fā)或難治性惰性非霍奇金淋巴瘤；idelalisib聯(lián)合苯達莫司汀與利妥昔單抗vs安慰劑聯(lián)合苯達莫司汀與利妥昔單抗治療復發(fā)性或難治性惰性非霍奇金淋巴瘤。

[2]GileadSciences.Importantdrugwarning:decreasedoverallsurvivalandincreasedriskofseriousinfectionsinpatientsreceivingZydelig(idelalisib).March,2016.http://cllsociety.org/docs/Zydelig%20Safety%20Update.pdf(accessedFeb16,2022).

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[4]SecuraBio.Correctionofdruginformation:updatedoverallsurvivaldataforCopiktra(duvelisib)inpatientswithrelapsed/refractory(R/R)chroniclymphaticleukemia(CLL)andsmalllymphocyticlymphoma(SLL).March18,2022.https://copiktrahcp.com/notice-to-hcps/(accessedMarch18,2022).

[5]GribbenJG,JurczakW,JacobsRW,etal.Umbralisibplusublituximab(U2)issuperiortoobinutuzumabpluschlorambucil(O+Chl)inpatientswithtreatmentna?ve(TN)andrelapsed/refractory(R/R)chroniclymphocyticleukemia(CLL):resultsfromthephase3Unity-CLLstudy.Blood2020;

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