圖1 TNFα化學(xué)結(jié)構(gòu)（圖源：藥融云數(shù)據(jù)庫(kù)）

表1 阿達(dá)木單抗全球獲批適應(yīng)癥

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▼艾伯維—全球先行者

阿達(dá)木單抗原研藥由制藥巨頭AbbVie（艾伯維）研發(fā)，于2002年首次獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，2003年在美國(guó)上市（商品名：修美樂，Humira）修美樂是全球首個(gè)獲批上市單抗隆抗體注射液，目前已在全球90多個(gè)國(guó)家上市，獲批適應(yīng)癥包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、化膿性汗腺炎、葡萄膜炎等17種疾病，其療效和安全已經(jīng)得到了廣泛驗(yàn)證。

修美樂是艾伯維的重磅產(chǎn)品，自上市以來(lái)為艾伯維帶來(lái)巨額營(yíng)收，也幫助艾伯維在自身免疫領(lǐng)域拔得頭籌，開啟了長(zhǎng)達(dá)十余年的稱霸之路。2012年到2020年，修美樂連續(xù)霸榜全球處方藥銷售。雖然2021年位居第二名，但仍為艾伯維貢獻(xiàn)了206.96億美元的業(yè)績(jī)。

圖2 修美樂近五年全球銷售額

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修美樂專利在美國(guó)、中國(guó)和歐洲分別于2016年、2017年和2018年到期。艾伯維為了延長(zhǎng)專利保護(hù)期，相繼提交了200余項(xiàng)專利申請(qǐng)。為阻礙競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手進(jìn)入市場(chǎng)，艾伯維采用談判、訴訟等手段止阿達(dá)木單抗生物類似藥在美國(guó)上市，先后與安進(jìn)、默沙東、山德士、輝瑞等公司達(dá)成和解協(xié)議（表2），該類公司的阿達(dá)木單抗生物類似藥可在2023年的不同時(shí)間登陸美國(guó)。

表2 與艾伯維簽訂和解協(xié)議的公司

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盡管多手段并舉，但修美樂終將要直面眾多生物類似藥的挑戰(zhàn)，預(yù)計(jì)2023年以后，艾伯維將面臨首批美國(guó)類似藥競(jìng)爭(zhēng)，再加上歐盟的十幾款類似藥以及中國(guó)本土類似藥的沖擊，艾伯維全球銷售額或?qū)⒚媾R大滑坡。

▼國(guó)產(chǎn)仿制加速擴(kuò)張 瓜分市場(chǎng)

修美樂2010年首次獲準(zhǔn)進(jìn)口中國(guó)，先后獲批用于治療成年中重度活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、成年重度活動(dòng)性強(qiáng)直性脊柱炎、成年中重度慢性斑塊狀銀屑病、成年中重度活動(dòng)性克羅恩病等八個(gè)適應(yīng)癥。原研藥核心專利已于2016年在中國(guó)到期，我國(guó)眾多企業(yè)開始布局阿達(dá)木單抗生物類似藥，其中百奧泰、海正生物、信達(dá)生物、復(fù)宏漢霖、正大天晴均有產(chǎn)品獲批上市（圖3）。

圖3 國(guó)產(chǎn)阿達(dá)木單抗獲批情況

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2019年11月7日，百奧泰生物制藥股份有限公司宣布，公司自主開發(fā)的阿達(dá)木單抗注射液（商品名：格樂立）獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局正式批準(zhǔn)，用于治療自身免疫性疾病。截至目前，格樂立已經(jīng)獲批八個(gè)適應(yīng)癥，五個(gè)成人適應(yīng)癥——類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病、克羅恩病和葡萄膜炎，以及三個(gè)兒童適應(yīng)癥—兒童斑塊狀銀屑病、關(guān)節(jié)型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎以及兒童克羅恩病，涉及風(fēng)濕免疫科、皮膚科、消化科、眼科、兒科五大治療領(lǐng)域。這是國(guó)內(nèi)獲批的首個(gè)阿達(dá)木單抗生物類似藥。

百奧泰第二款阿達(dá)木單抗藥物BAT2506處于臨床III期試驗(yàn)階段（圖4）。據(jù)百奧泰業(yè)績(jī)快報(bào)顯示，2021年公司實(shí)現(xiàn)扭虧為盈，業(yè)績(jī)上漲的一個(gè)重要因素就是格樂立銷售放量。此外，格樂立于2019年首次被納入醫(yī)保，2021版國(guó)家醫(yī)保藥品目錄中，格樂立按乙類藥品納入醫(yī)保報(bào)銷，8個(gè)適應(yīng)癥全部包括在內(nèi)。

圖4 百奧泰生物制藥在研管線（圖源：公司官網(wǎng)）

海正藥業(yè)子公司博銳藥業(yè)的阿達(dá)木單抗注射液（商品名：安健寧）于2019年12月獲批，獲批適應(yīng)癥為強(qiáng)直性脊柱炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和斑塊狀銀屑病?；谝淹瓿傻娜婵杀刃匝芯?，包括藥學(xué)、臨床前以及臨床試驗(yàn)（藥代動(dòng)力學(xué)、有效性、安全性和免疫原性等比對(duì)研究），均與原研藥修美樂高度相似。2020年，安健寧為博銳生物公司帶來(lái)兩億多元營(yíng)收。

2020年9月，信達(dá)生物制藥（蘇州）有限公司阿達(dá)木單抗（商品名：蘇立信）獲批上市，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病、多關(guān)節(jié)型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、兒童斑塊狀銀屑病、成年非感染性葡萄膜炎等適應(yīng)癥在隨后的三個(gè)月內(nèi)先后獲批。蘇立信的上市獲批標(biāo)志著信達(dá)生物的上市產(chǎn)品拓展到了非腫瘤領(lǐng)域（圖5）。

圖5 信達(dá)生物研發(fā)管線（圖源：公司官網(wǎng)）

2020年12月，上海復(fù)宏漢霖生物制藥有限公司阿達(dá)木單抗（商品名：漢達(dá)遠(yuǎn)）獲批上市，這是復(fù)宏漢霖代表性上市產(chǎn)品之一（圖6），目前已覆蓋四項(xiàng)適應(yīng)癥，包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病、葡萄膜炎，為中國(guó)首個(gè)中歐雙GMP（《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》）認(rèn)證生產(chǎn)基地的阿達(dá)木單抗生物類似藥，同時(shí)是唯一一個(gè)具有中國(guó)銀屑病患者III期研究數(shù)據(jù)的阿達(dá)木單抗生物類似藥。

2021上半年，漢達(dá)遠(yuǎn)獲得銷售凈利潤(rùn)分成人民幣850萬(wàn)元，并實(shí)現(xiàn)授權(quán)許可收入220萬(wàn)元。2022年2月23日，復(fù)宏漢霖與GetzPharma就阿達(dá)木單抗?jié)h達(dá)遠(yuǎn)達(dá)成商業(yè)化授權(quán)合作，將在巴基斯坦、菲律賓、越南等11個(gè)國(guó)家進(jìn)行阿達(dá)木單抗?jié)h達(dá)遠(yuǎn)的商業(yè)化。

圖6 復(fù)宏漢霖上市產(chǎn)品（圖源：公司官網(wǎng)）

2022年1月，正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司阿達(dá)木單抗（商品名：泰博維）獲批上市，用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病。據(jù)臨床Ⅲ期試驗(yàn)結(jié)果顯示，在活動(dòng)性強(qiáng)直性脊柱炎的治療中，泰博維組谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率是12.3%，比原研降低了8.6%，這說(shuō)明泰博維在肝臟安全性方面表現(xiàn)更優(yōu)。此外，泰博在臨床藥代動(dòng)力學(xué)、安全性、耐受性和免疫原性方面與修美樂相當(dāng)。

2022年3月，君實(shí)生物/邁威生物的阿達(dá)木單抗生物類似藥獲批上市，君實(shí)生物自研的阿達(dá)木單抗生物類似藥UBP1211的上市申請(qǐng)也已經(jīng)獲得受理，這意味著阿達(dá)木單抗市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)將進(jìn)一步加劇。

據(jù)弗若斯特沙利文報(bào)告，預(yù)計(jì)2022中國(guó)阿達(dá)木單抗類似藥的銷售收入年增長(zhǎng)約人民幣22億元，年復(fù)合增長(zhǎng)率為9.8%，到2030年總體市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)115億。

圖7 2030年我國(guó)阿達(dá)木單抗類似藥市場(chǎng)規(guī)模（圖源：光大證券）

▼紅海中如何突出重圍？

除上市的六家藥企，華蘭基因、山東丹紅制藥、通化東寶等企業(yè)的阿達(dá)木單抗生物類似藥在臨床III期階段，還有十余家企業(yè)處于臨床不同階段，中國(guó)阿達(dá)木單抗市場(chǎng)已經(jīng)是一片紅海。

表3 國(guó)內(nèi)部分企業(yè)阿達(dá)木單抗在研情況

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首先，適應(yīng)癥扎堆。從審批時(shí)間可以看出，各款產(chǎn)品的獲批時(shí)間較為緊密，適應(yīng)癥基本集中于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎和銀屑病，雖然臨床選擇得以豐富，但過(guò)于同質(zhì)化，市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)不夠有針對(duì)性。其次，治療費(fèi)用過(guò)高。原研藥修美樂在2019年底價(jià)格降至1290元/支，百奧泰、海正藥業(yè)價(jià)格下調(diào)至1150元/支。我國(guó)自身免疫領(lǐng)域患者群體比較多，而慢性疾病又需要長(zhǎng)期服藥維持，即便售價(jià)降低，有些藥品納入醫(yī)保支付，但實(shí)際上乙類支付還要看各個(gè)省市的具體報(bào)銷比例，使用患者實(shí)際年化費(fèi)用負(fù)擔(dān)仍舊比較高（表4）。

表4 國(guó)內(nèi)上市阿達(dá)木單抗費(fèi)用對(duì)比

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阿達(dá)木單抗全球發(fā)展史已達(dá)20年，中國(guó)發(fā)展也已經(jīng)十余年，類似藥產(chǎn)品療效已到驗(yàn)證，市場(chǎng)基礎(chǔ)也已經(jīng)被原研藥開發(fā)與鋪墊，后來(lái)者要想占有一席之地，就要選擇具有潛在多種適應(yīng)癥的核心靶點(diǎn)。我國(guó)自身免疫患者群體龐大，高疾病負(fù)擔(dān)、高發(fā)病率、臨床需求多的適應(yīng)癥或許更有針對(duì)性。

參考資料：

[1]https://www.nmpa.gov.cn/

[2]https://www.fda.gov/

[3]https://www.emcdda.europa.eu/

[4]《阿達(dá)木單抗注射液生物類似藥臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則》

[5]http://cn.innoventbio.com/?ivk_sa=1021577i#/pline

[6]https://www.henlius.com/

[7]光大證券：君實(shí)生物—致力于源頭創(chuàng)新，探索藥物最大可及性

[8]https://www.bio-thera.com/