First-in-class藥物的開發(fā)已經(jīng)成為評(píng)價(jià)企業(yè)創(chuàng)新能力和競(jìng)爭(zhēng)力的重要標(biāo)準(zhǔn)之一，但是在追求FIC之外，更重要的核心競(jìng)爭(zhēng)力是具備臨床價(jià)值的研發(fā)和未來將產(chǎn)品帶上商業(yè)化道路的能力。

8月30日，國(guó)家藥監(jiān)局官網(wǎng)顯示譽(yù)衡藥業(yè)/藥明生物聯(lián)合開發(fā)的抗PD-1全人創(chuàng)新抗體藥物賽帕利單抗(GLS-010)已獲得NMPA批準(zhǔn)上市，用于治療二線以上復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤(r/r cHL)患者。

這樣的消息并沒有引起過多的關(guān)注。原因很簡(jiǎn)單：這已經(jīng)是NMPA批準(zhǔn)的第6款國(guó)產(chǎn)PD-1單抗。相比于三年前君實(shí)拿到“國(guó)內(nèi)首個(gè)PD-1”的光環(huán)，無論是前段時(shí)間被與醫(yī)保談判“擦肩而過”的康方生物，還是如今的譽(yù)衡生物，多少都顯得有點(diǎn)落寂。

從“1”到“6”，不僅僅是數(shù)字上的變化，也標(biāo)識(shí)著充分的競(jìng)爭(zhēng)帶來了PD-1市場(chǎng)的充分發(fā)展。一方面，PD1抗體是國(guó)內(nèi)biotech越層成為biopharma的重要入場(chǎng)券。信達(dá)、君實(shí)、百濟(jì)的成功轉(zhuǎn)型，皆是因?yàn)槭治誔D1且成功商業(yè)化、業(yè)績(jī)提振明顯。

另一方面，賽道競(jìng)爭(zhēng)進(jìn)入“紅海”，無論是未來2-3年內(nèi)全球可能上市的超過20個(gè)PD-1產(chǎn)品，還是已經(jīng)上市并進(jìn)醫(yī)保4款PD-1不足兩萬元的報(bào)銷后年治療費(fèi)用，至少，作為“救命神藥”的PD-1本身來說，未來單藥的想象空間已經(jīng)不大。

同質(zhì)化、高投入、商業(yè)化壓力，創(chuàng)新藥的“內(nèi)卷”加劇。7月初，CDE發(fā)布一則《以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》(以下簡(jiǎn)稱：“指導(dǎo)原則”)的征求意見稿，提出“開展以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物研發(fā)”。業(yè)內(nèi)對(duì)這份《指導(dǎo)原則》的解讀不一，但是業(yè)內(nèi)卻思考著同樣的問題：到底什么才是抗腫瘤藥的“金標(biāo)準(zhǔn)”?

01 “內(nèi)卷”破題

Frost & Sullivan研究報(bào)告顯示，我國(guó)癌癥患者人數(shù)從 2014年的384.4萬人增加到2018年428.5萬人，預(yù)計(jì)2030年我國(guó)癌癥患者人數(shù)將增加到569.6萬人，2030 年全球腫瘤市場(chǎng)預(yù)計(jì)將4825億美元。腫瘤依舊是今后最值得關(guān)注的領(lǐng)域。而腫瘤免疫治療被視為“21世紀(jì)腫瘤治療領(lǐng)域的重要突破”，日漸發(fā)展成為繼手術(shù)、化療、放療和靶向療法后的第五種也是增長(zhǎng)迅速的療法。隨著新靶點(diǎn)、新機(jī)制的不斷被發(fā)現(xiàn)，國(guó)內(nèi)越來越多的企業(yè)投入到免疫檢查點(diǎn)的研發(fā)中。

根據(jù)《指導(dǎo)原則》來看，產(chǎn)品要具備明確的臨床價(jià)值及差異化：臨床價(jià)值是產(chǎn)品最終的訴求，而差異化是在醫(yī)保談判和激烈的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)中勝出的關(guān)鍵，從而避免陷入像PD-1價(jià)格“內(nèi)卷”的情況。對(duì)于企業(yè)來說，不只要有產(chǎn)品，還要保證產(chǎn)品的可持續(xù)性，單一的產(chǎn)品研發(fā)很難支持企業(yè)后續(xù)的發(fā)展。

PD-1的賽事已經(jīng)進(jìn)入下半場(chǎng)，從“高速”到“高質(zhì)”的轉(zhuǎn)變過程中，企業(yè)的差異化、精準(zhǔn)度、效率都成為打破“內(nèi)卷”這道難題的關(guān)鍵。

9月5日，恒瑞醫(yī)藥發(fā)布公告，宣布與天廣實(shí)達(dá)成合作協(xié)議。天廣實(shí)授予恒瑞醫(yī)藥針對(duì)第三代抗CD20單克隆抗體MIL62在大中華地區(qū)的排他性獨(dú)家商業(yè)化權(quán)益，同時(shí)與恒瑞醫(yī)藥共同開展MIL62與公司產(chǎn)品聯(lián)合用藥的臨床開發(fā)。

這是近期恒瑞在License-in的第二個(gè)動(dòng)作。8月26日，恒瑞宣布將對(duì)大連萬春進(jìn)行1億人民幣股權(quán)投資，并支付總計(jì)不超過13億人民幣的首付款和里程碑款，大連萬春將授予恒瑞針對(duì)GEF-H1激活劑普那布林在大中華地區(qū)的聯(lián)合開發(fā)權(quán)益以及獨(dú)家商業(yè)化權(quán)益。

對(duì)于動(dòng)輒“數(shù)十億美元、數(shù)十年”的新藥研發(fā)來，License-in無疑是一個(gè)高效、高速且性價(jià)比最高的選擇，也成為當(dāng)下最火熱的交易方式，數(shù)據(jù)顯示，僅在8月份，國(guó)內(nèi)就有12起License-in交易。

License-in已經(jīng)成為藥企擁有FIC和BIC最常見的渠道。但與此前單純產(chǎn)品的引入不同，現(xiàn)階段藥企更注重在早期對(duì)于管線的研發(fā)介入以及創(chuàng)新平臺(tái)技術(shù)的選擇。這樣的License-in模式會(huì)成為避免創(chuàng)新藥扎堆的有效方式，也許，更會(huì)成為國(guó)內(nèi)企業(yè)開發(fā)FIC和BIC藥物的“儲(chǔ)備池”。

總結(jié)來說，這種模式有三大創(chuàng)新之處，分別是產(chǎn)品機(jī)制新、所選適應(yīng)癥新、候選藥市場(chǎng)新。這種模式也被創(chuàng)新藥企阿諾醫(yī)藥創(chuàng)始人路楊稱為“License-in 2.0”。與傳統(tǒng)的 License-in 相比，這種模式可以獲得引進(jìn)產(chǎn)品在大部分地區(qū)的權(quán)益，甚至是全球權(quán)益。通過引進(jìn) 具備FIC潛力的早期在研管線，然后在全球同步展開臨床多中心試驗(yàn)，推進(jìn)產(chǎn)品管線的全球性開發(fā)。

針對(duì)引進(jìn)管線的早期開發(fā)，阿諾采取了“激進(jìn)” 與 “務(wù)實(shí)” 相結(jié)合，前者更偏向于創(chuàng)新，后者更偏向于風(fēng)險(xiǎn)。一方面唯新不破，追求全球性的產(chǎn)品，一方面實(shí)事求是，根據(jù)病人及市場(chǎng)需求選擇適應(yīng)癥。

阿諾醫(yī)藥的核心產(chǎn)品AN2025 (buparlisib)是一種口服的泛PI3K抑制劑，針對(duì)所有的I類PI3K亞型，在血液惡性腫瘤和實(shí)體瘤中均表現(xiàn)出抗腫瘤活性。2021年7月13日，根據(jù)CDE官網(wǎng)公示，AN2025獲批臨床。這款產(chǎn)品產(chǎn)品最初由諾華開發(fā)，阿諾醫(yī)藥于2018年通過簽署全球許可協(xié)議，獲得其全球獨(dú)家權(quán)益。此次AN2025在中國(guó)獲批臨床試驗(yàn)，擬開發(fā)適應(yīng)癥為復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌。

此前，在其與紫杉醇聯(lián)用治療復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(HNSCC)的全球II期隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，患者的中位生存期高達(dá)10.4個(gè)月，獲美國(guó)FDA授予的快速審批通道資格。

AN0025是一款口服 E 型前列腺受體 4 拮抗劑，通過作用于 EP4 受體改變腫瘤微環(huán)境促進(jìn)機(jī)體免疫。該候選藥適應(yīng)癥比較廣，理論上，與 K 藥聯(lián)用以后，可以同步開展針對(duì)十幾個(gè)適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)。路楊表示，阿諾并沒有同時(shí)推進(jìn)，而是基于科學(xué)性和市場(chǎng)雙重考量縮小了范圍，選擇了 5 個(gè)適應(yīng)癥，分別是市場(chǎng)需求比較大的非小細(xì)胞肺癌、三陰性乳腺癌、結(jié)直腸癌，以及科學(xué)上風(fēng)險(xiǎn)更低的宮頸癌和膀胱癌。目前，阿諾 3 款處于臨床階段的產(chǎn)品幾乎均為早期全球或者絕大部分地區(qū)權(quán)益的引進(jìn)，其中 AN2025 擁有全球權(quán)益，AN0025 擁有全球權(quán)益(不包括日本、南韓及部分東南亞國(guó)家)，AN1004 擁有大中華區(qū)、新加坡和韓國(guó)的權(quán)益。

隨著醫(yī)藥醫(yī)療體系深度變革，醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)已經(jīng)從銷售驅(qū)動(dòng)逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)楫a(chǎn)品驅(qū)動(dòng)、創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)，特別是那些能夠真正滿足臨床需求的“好產(chǎn)品”?！爱a(chǎn)品好”也是企業(yè)能否轉(zhuǎn)型升級(jí)的基礎(chǔ)。

02 正在崛起的Biopharma

Biopharma是中國(guó)特有的生物藥企模式，介于Big Pharma和小型Biotech之間。相對(duì)于Big Pharma，體量更輕但發(fā)展也更迅速，與Biotech相比，又擁有較強(qiáng)的商業(yè)化能力。信達(dá)生物、百濟(jì)神州、貝達(dá)藥業(yè)、君實(shí)生物等一批實(shí)現(xiàn)了產(chǎn)品規(guī)?；N售的企業(yè)都是中國(guó)式Biopharma典型代表。

8月6日，百濟(jì)神州公布了2021年第二季度及上半年業(yè)績(jī)，產(chǎn)品總收入達(dá)到15.8億元，同比增長(zhǎng)108%;上半年研發(fā)投入 6.77 億美元，同比增長(zhǎng)14.66%。

同在第一梯隊(duì)的信達(dá)也不甘落后，信達(dá)生物上半年實(shí)現(xiàn)總營(yíng)收19.42億元，同比增長(zhǎng)97.3%;其中產(chǎn)品收入18.55億元，同比增長(zhǎng)101.4%。

Biopharma成為生物藥企走向Big Pharma的中轉(zhuǎn)站，但這條路并不好走。不僅要求藥企有全球領(lǐng)先的研發(fā)能力、高投入的研發(fā)，同時(shí)還國(guó)際化能力、完善的管理體系以及商業(yè)化能力。

經(jīng)過近些年的長(zhǎng)足發(fā)展、政策支持以及人才回流等，國(guó)內(nèi)的創(chuàng)新藥已經(jīng)開始迎頭而上，追趕歐美的腳步，尤其在研產(chǎn)品的數(shù)量、規(guī)模、質(zhì)量都已經(jīng)相當(dāng)可觀。但Biotech公司多為基于技術(shù)或產(chǎn)品的研發(fā)為起點(diǎn)，缺乏生產(chǎn)、管理、商業(yè)化等能力，能夠成功走到Biopharma的企業(yè)少之又少，更多的是會(huì)通過并購整合等方式退出。

猶如硬幣的兩面，苛刻的條件要求也會(huì)為市場(chǎng)精準(zhǔn)的篩選出下一個(gè)能立于“潮頭”的后起之秀。以阿諾醫(yī)藥為例，從其此前赴港IPO的招股說明書來看，已經(jīng)具備從Biotech中脫穎而出的潛力。

其次，“國(guó)際化”也是Biopharma的必備標(biāo)簽之一，不管是百濟(jì)、信達(dá)還是貝達(dá)、君實(shí)，不難看出，他們能夠獲得市場(chǎng)的青睞，最重要的一點(diǎn)就是差異化的臨床布局與國(guó)際化戰(zhàn)略。

在引進(jìn)產(chǎn)品部分，阿諾擁有多個(gè)品種的全球開發(fā)權(quán)益，且已經(jīng)囊獲多項(xiàng)海外臨床研究批件。正如前文所講，以阿諾醫(yī)藥目前進(jìn)展最快的產(chǎn)品AN2025(buparlisib)為例，AN2025由諾華授權(quán)阿諾全球開發(fā)，從這項(xiàng)Ⅲ期研究的靶點(diǎn)和適應(yīng)癥看，產(chǎn)品具有全球競(jìng)爭(zhēng)力。

在過去的 20 年里，與后來被稱為抗癌“新星”的CDK4/6抑制劑雖然同期拿到三期臨床結(jié)果，但并不盡如人意，即便貿(mào)然謀求上市，也很難有市場(chǎng)。但PI3K因其信號(hào)通路的過度活躍與腫瘤的進(jìn)展、腫瘤微血管密度的增加、癌細(xì)胞的趨化性和侵襲性增強(qiáng)有顯著的相關(guān)性，成為開發(fā)腫瘤治療藥物的關(guān)鍵靶點(diǎn)之一，PI3K 抑制劑的臨床開發(fā)取得了長(zhǎng)足的發(fā)展。

PI3K α和PI3K β與腫瘤生長(zhǎng)關(guān)系密切，PI3K γ和PI3K δ則與免疫相關(guān)。頭頸鱗癌中某類專門的亞基突變的比例發(fā)生率相對(duì)較低，而且還存在因此導(dǎo)致的病理紊亂，因此更適合采用泛PI3K抑制劑來治療。

也正是因?yàn)轭^頸鱗癌從機(jī)理上更加符合多個(gè)亞型信號(hào)通路的作用，從而讓這款pan-PI3K發(fā)揮更好的作用，從而在二期臨床中獲得了頭頸癌二線治療的歷史最好數(shù)據(jù)。之前的研究發(fā)現(xiàn)，PI3K抑制劑還能與頭頸鱗癌的重要化療藥物紫杉醇有很好的協(xié)同和抗耐藥機(jī)制，這是阿諾選擇將buparlisib與紫杉醇聯(lián)用，開發(fā)用于頭頸鱗癌治療的重要原因之一。

國(guó)內(nèi)暫時(shí)沒有PI3K抑制劑獲批，而國(guó)外上市的5個(gè)同靶點(diǎn)產(chǎn)品中，除了諾華的alpelisib適應(yīng)癥是乳腺癌，拜耳的copanlisib、吉利德的idelalisib以及Verastem的duvelisib獲批的適應(yīng)癥均為血液腫瘤。

而阿諾的AN2025曾在乳腺癌以外的多種實(shí)體瘤上開展過臨床研究，目前的Ⅲ期研究也有過往臨床數(shù)據(jù)背書，此前已完成的全球II期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示AN2025具有良好的安全性和有效性。

隨著2019年 PD-1在頭頸鱗癌一線的獲批，加之對(duì)Ⅱ期臨床的結(jié)果研究，阿諾醫(yī)藥認(rèn)為PD-1會(huì)逐漸取代化療而占據(jù)頭頸鱗癌一線的主流用藥，在與FDA和臨床PI溝通并獲得各方認(rèn)可后，在進(jìn)行全球III期臨床時(shí)，阿諾醫(yī)藥調(diào)整為經(jīng)PD-1治療后出現(xiàn)進(jìn)展使用后出現(xiàn)進(jìn)展的患者提供有效的治療選擇，填補(bǔ)這一巨大的未滿足臨床需求。

除此之外，同時(shí)為了實(shí)現(xiàn)更多產(chǎn)品全球化開發(fā)的目標(biāo)，阿諾還在逐漸提高產(chǎn)品的自主研發(fā)比重，因?yàn)樽灾餮邪l(fā)產(chǎn)品公司擁有全球權(quán)益，國(guó)際化開發(fā)不會(huì)受制于其他合作者，將產(chǎn)品加入雞尾酒療法研究時(shí)公司也有更大的主動(dòng)權(quán)。

從團(tuán)隊(duì)來看，阿諾醫(yī)藥的管理層與很多創(chuàng)新藥企相比有些“非常規(guī)”。創(chuàng)始人路楊雖然并非擁有太深厚的科研背景，但科班出身加上多年商業(yè)化及連續(xù)創(chuàng)業(yè)經(jīng)驗(yàn)，讓阿諾醫(yī)藥作為創(chuàng)新藥企有了高執(zhí)行力的基因。從研發(fā)團(tuán)隊(duì)來說，阿諾醫(yī)藥匯集了一支全球頂尖藥企的科學(xué)家隊(duì)伍，為其打造差異化腫瘤領(lǐng)域治療組合奠定了強(qiáng)大的研發(fā)基礎(chǔ)。

對(duì)于一家轉(zhuǎn)型做創(chuàng)新藥僅5年時(shí)間的企業(yè)來說，能夠從諾華、衛(wèi)材這些全球頂尖的藥企手中拿到管線、推動(dòng)到全球注冊(cè)試驗(yàn)，并實(shí)現(xiàn)自研產(chǎn)品完成在FDA的IND申請(qǐng)，絕非易事，不僅需要過硬的創(chuàng)新實(shí)力、足夠的資金支持，更有賴于一個(gè)強(qiáng)有力的全球研發(fā)、商業(yè)化體系以及成熟的管理體系為支撐。

從之前過度追求FIC，到現(xiàn)在不再為創(chuàng)新而創(chuàng)新，國(guó)內(nèi)的藥企正在回歸對(duì)藥物臨床價(jià)值和商業(yè)價(jià)值的冷靜，新技術(shù)、新藥物依然是國(guó)內(nèi)藥企最重要的創(chuàng)新切入點(diǎn)，但差異化的定位、商業(yè)化能力等也將會(huì)決定企業(yè)的競(jìng)爭(zhēng)能力和結(jié)果。