10月8日，先聲藥業(yè)自主研發(fā)的抗腫瘤創(chuàng)新藥物SIM0235（即SIM1811-03）向中國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）提交臨床試驗申請并獲受理，擬用于治療晚期實體瘤及皮膚T細(xì)胞淋巴瘤。

截圖來源：CDE官網(wǎng)

腫瘤壞死因子2型受體（TNFR2）是腫瘤壞死因子受體超家族成員，主要在腫瘤細(xì)胞表面和腫瘤微環(huán)境中抑制性免疫細(xì)胞上表達(dá)，而在人體正常組織細(xì)胞和外周免疫細(xì)胞上不表達(dá)或極少表達(dá)，是免疫逃逸和腫瘤增殖的潛在驅(qū)動力。

SIM0235是一種免疫球蛋白G1（IgG1）型人源化抗TNFR2單克隆抗體，能夠特異性識別表達(dá)在細(xì)胞表面的TNFR2，通過抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC）、抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的吞噬作用（ADCP）等在內(nèi)的Fc端功能，對表達(dá)TNFR2的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）、骨髓來源抑制細(xì)胞等免疫抑制細(xì)胞發(fā)揮殺傷作用，同時還可以通過阻斷內(nèi)源性腫瘤壞死因子（TNF）對TNFR2的激活作用，影響TNFR2介導(dǎo)的免疫抑制功能及增殖，增強機(jī)體對腫瘤的免疫反應(yīng)，發(fā)揮抗腫瘤作用。此外，SIM0235還能夠特異性識別表達(dá)在腫瘤細(xì)胞表面的TNFR2，直接殺傷腫瘤。

臨床前研究顯示，SIM0235有較高的結(jié)合特異性，可高效阻斷腫瘤壞死因子α（TNFα）與TNFR2結(jié)合誘導(dǎo)的NF-κB信號通路活化，有效抑制Treg細(xì)胞的增殖和功能，調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境。在體外ADCC以及ADCP評價中，SIM0235顯示了對TNFR2陽性細(xì)胞的殺傷作用。

在體內(nèi)藥效模型中，SIM0235在多種模型中均有顯著的抗腫瘤作用，且與抗PD-L1抗體有顯著的聯(lián)用效果。

安全性方面，包括GLP重復(fù)給藥毒性研究在內(nèi)的安全性評價結(jié)果顯示，SIM0235有較高的安全性特征，未觀察到其對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)及心血管系統(tǒng)的影響。

自從2011年首款免疫檢查點抑制劑獲批以來，這類療法已成為惡性腫瘤的重要治療手段之一，并已升級為多種晚期惡性腫瘤的一線治療方案。然而，當(dāng)前腫瘤患者中只有部分人能從免疫檢查點抑制劑治療中獲益，且接受抗PD-（L）1單抗治療后進(jìn)展的患者尚無有效治療手段。因此，癌癥免疫治療尚存在極大的未被滿足的臨床需求，亟需新的免疫治療手段。

先聲藥業(yè)本次申請的SIM0235治療晚期實體瘤及皮膚T細(xì)胞淋巴瘤的多中心、開放性1期臨床研究，將評價SIM0235的安全性、藥代動力學(xué)、藥效學(xué)特征及抗腫瘤療效。

參考資料：

[1]中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心. Retrieved Sep 26，2021, from https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/2f78f372d351c6851af7431c7710a731

[2]Sheng Y, Li F, Qin Z. TNF Receptor 2 Makes Tumor Necrosis Factor a Friend of Tumors. Front Immunol. 2018 May 28;9:1170. doi: 10.3389/fimmu.2018.01170.