從Biotech成長為Big Pharma，首先是創(chuàng)始人從Biotech的CEO成長為Big Pharma的CEO。俞德超領(lǐng)導(dǎo)下的信達(dá)用10年完成了第一篇章，接下來的5~10年即將進(jìn)入信達(dá)蛻變的新戰(zhàn)役，戰(zhàn)役的代號是“創(chuàng)新和全球化”。

轟轟烈烈的中國醫(yī)藥創(chuàng)新已經(jīng)到了第一個分水嶺。

以研發(fā)技術(shù)實(shí)力和產(chǎn)品商業(yè)化能力為評價標(biāo)準(zhǔn)的衡量曲線，圈出了數(shù)千家生物醫(yī)藥公司中的佼佼者。如今看來，創(chuàng)新第一陣營已輪廓分明。她們不僅脫穎而出，更被業(yè)界翹首期待如何在未來引領(lǐng)趨勢。

信達(dá)生物創(chuàng)始人、董事長兼CEO俞德超領(lǐng)導(dǎo)的信達(dá)生物制藥正是中國醫(yī)藥創(chuàng)新版圖中雄姿勃發(fā)、熠熠生輝的先鋒勢力。

三次突破性的勝利，三次歷史性的苦難輝煌，其背后是強(qiáng)大的執(zhí)行力、持續(xù)的戰(zhàn)略量化。

IBI-326是信達(dá)與馴鹿醫(yī)療合作開發(fā)的靶向BCMA的CAR-T細(xì)胞療法，目前正在進(jìn)行針對復(fù)發(fā)或難治多發(fā)性骨髓瘤(r/r MM)的Ⅱ期臨床研究，這也是信達(dá)5款進(jìn)入注冊/關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)產(chǎn)品中的一款。

IBI-302是一款具有First-inClass潛力的抗VEGF/補(bǔ)體融合蛋白，針對黃斑病變(AMD)和其他眼科疾病的治療。其I期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示出了良好的安全性和耐受性。

IBI-323和IBI-321分別為靶向PD-L1/LAG-3的雙抗和靶向PD-1/TIGIT的雙抗。

不只是調(diào)整管線優(yōu)先級，劉勇軍還給信達(dá)畫出了未來的方向，“LAG-3、TIGIT和CD47等是下一代高潛力免疫治療的靶點(diǎn)，都是我們重點(diǎn)布局的方向?！?/p>

為研發(fā)團(tuán)隊(duì)“招兵買馬”是劉勇軍來到信達(dá)做的第三件大事。劉勇軍加入前，信達(dá)已經(jīng)在業(yè)界有口皆碑，而劉勇軍加入后，又讓信達(dá)的金字招牌更亮了一層，尤其在高端科研人員的吸引上。

信達(dá)新任首席技術(shù)官高長壽是劉勇軍入職信達(dá)后第一個邀請的人?！案唛L壽博士十分擅長蛋白抗體類藥物研發(fā)，他此前就職于阿斯利康，而阿斯利康是ADC領(lǐng)域十分領(lǐng)先的公司。與蛋白、抗體有關(guān)的賽道我們都有布局，這也是我們請高博士加入的原因?！眲⒂萝娬f到，“我們還招募到了全球注冊負(fù)責(zé)人Lana Shiu，她曾在FDA與安進(jìn)工作多年，在注冊監(jiān)管與全球注冊事務(wù)中擁有豐富經(jīng)驗(yàn)。此外，信達(dá)還吸引了Eduard Gasal加入擔(dān)任海外首席醫(yī)學(xué)官，他在諾華制藥擔(dān)任全球項(xiàng)目臨床負(fù)責(zé)人時，曾負(fù)責(zé)多個大分子和小分子藥物的全球臨床開發(fā)，經(jīng)驗(yàn)豐富?！?/p>

今年，信達(dá)成立了科學(xué)顧問委員會，為信達(dá)的早期藥物發(fā)現(xiàn)及臨床開發(fā)提供科學(xué)建議。

科學(xué)顧問委員會“星光熠熠”，目前邀請到三位在腫瘤學(xué)和生命科學(xué)領(lǐng)域具有國際影響力的頂尖專家加入，分別是Lewis L.Lanier博士、Lawrence Fong博士和Carlos Garcia Echeverria博士。

Lewis L.Lanier博士是美國國家科學(xué)院院士、美國藝術(shù)與科學(xué)院院士、美國癌癥協(xié)會教授、J.Michael Bishop MD杰出教授、加利福尼亞大學(xué)舊金山分校微生物及免疫學(xué)系主任、帕克癌癥免疫療法研究所主任。

Lawrence Fong博士是加利福尼亞大學(xué)舊金山分校海倫迪勒綜合癌癥中心的腫瘤生物學(xué)Efim Guzik杰出教授和帕克癌癥免疫療法研究所癌癥免疫及免疫療法項(xiàng)目共同領(lǐng)導(dǎo)者。

Carlos Garcia Echeverria博士曾任職于EQRx、賽諾菲和諾華，擁有25年以上制藥經(jīng)驗(yàn)，是行業(yè)知名的藥物發(fā)現(xiàn)科學(xué)家和制藥公司高管。

02十年兩款重磅新藥

劉勇軍清晰、坦誠且野心勃勃地講述了他在信達(dá)的使命：未來10年里，至少做出兩個能治病救人的“Blockbusters”(重磅新藥)，而實(shí)現(xiàn)使命的根據(jù)地就是2017年成立的信達(dá)研究院。

免疫、蛋白抗體與BD，正是劉勇軍實(shí)現(xiàn)目標(biāo)的途徑。

信達(dá)國清院下設(shè)五個研發(fā)部門。其中免疫研究、蛋白抗體工程兩個部門是核心。免疫研究部門由劉勇軍直接帶隊(duì)，蛋白抗體工程部門由高長壽負(fù)責(zé)。

基于對免疫領(lǐng)域的深刻理解，尋找到新的治療機(jī)理，探索新的靶點(diǎn)，為信達(dá)First-in-Class藥物的誕生提供土壤，是免疫研究部門的主要任務(wù)。

“免疫研究部門聚焦于疾病機(jī)理，找更新、更合適的治療方式。但僅僅只有一個想法是不行的，需要我們在分子層面、技術(shù)層面研究，把想法落地。加上我們在美國的研究所同步推進(jìn)全球創(chuàng)新?！备唛L壽說道。

“隨著公司的快速發(fā)展，對BD的需求也越來越大，團(tuán)隊(duì)的每一個人都要到市場上尋找潛在合作項(xiàng)目，從評估、談判到簽合同跟蹤全程。連我自己也要負(fù)責(zé)10多個項(xiàng)目，工作量非常大。”Blake說道。除了中國業(yè)務(wù)外，信達(dá)還在歐洲、美國建立了BD團(tuán)隊(duì)。

03信達(dá)速度

在群狼環(huán)伺的PD-1戰(zhàn)場，依靠信達(dá)強(qiáng)大執(zhí)行力推動，達(dá)伯舒自2019年上市以來，取得了多個里程碑：首個進(jìn)醫(yī)保的PD-1產(chǎn)品，上市首年銷售額突破10億元……這也讓信達(dá)在眾多擁有PD-1產(chǎn)品的Biotech中脫穎而出，成為首批進(jìn)入商業(yè)化階段Biotech中最亮眼的新星之一。

圖 | 從左往右依次為：信達(dá)生物首席財(cái)務(wù)官奚浩;信達(dá)生物首席商務(wù)官劉敏;信達(dá)生物首席人才官張倩

但鮮少有人知道的是，這個為信達(dá)帶來巨大聲譽(yù)的產(chǎn)品在立項(xiàng)之初，曾差點(diǎn)“流產(chǎn)”。

故事要從2012年說起。彼時信達(dá)剛創(chuàng)立一年，只有20人的團(tuán)隊(duì)，沒有單獨(dú)實(shí)驗(yàn)室，小到“平江路的小茶館就可以容得下”。信達(dá)首席人才官張倩是公司的第一批員工，據(jù)她回憶，“信達(dá)第一年的戰(zhàn)略會議就在平江路的一間小茶館開的?！?/p>

在張倩看來，平江路的那場戰(zhàn)略會議確立的使命—開發(fā)出老百姓用得起的高質(zhì)量生物藥，奠定了信達(dá)走到現(xiàn)在的基礎(chǔ)，亦成為公司十年發(fā)展中每遇到分歧時能做出正確選擇的“定海神針”。

信達(dá)首席財(cái)務(wù)官奚浩如今回憶起仍覺感慨：“那時一家中國的初創(chuàng)型公司要走向世界最頂級產(chǎn)品的開發(fā)，得到董事會支持極為不易，不僅要有眼光有決心，還要有說服投資人的能力。當(dāng)初我們董事會成員都是各方財(cái)務(wù)投資人，而投資方必定是用風(fēng)險管理的方法來判斷做出決策的?！?/p>

隨著信達(dá)的上市，目前其股權(quán)結(jié)構(gòu)中，每家投資機(jī)構(gòu)的持股比例均不超過10%。在奚浩看來，這種股權(quán)結(jié)構(gòu)下，管理層可以有能力去按照行業(yè)發(fā)展規(guī)律推動公司發(fā)展，在重大決策上更有話語權(quán)。

時間來到2014年，默沙東的Keytruda(通用名：帕博利珠單抗)和百時美施貴寶(BMS)的Opdivo(通用名：納武利尤單抗)相繼在美國獲批。同年7月BMS的納武利尤單抗在國內(nèi)獲批臨床，刺激了尚處于臨床前階段的國產(chǎn)PD-1們。

為了“后來追上”，信達(dá)毅然決然在2015年底做出了兩個抉擇。一是調(diào)整了PD-1產(chǎn)品的優(yōu)先級，當(dāng)時信達(dá)管線中有四個產(chǎn)品準(zhǔn)備上臨床，IBI301(利妥昔單抗)、IBI303(阿達(dá)木單抗)、IBI305(貝伐珠單抗)和IBI308(信迪利單抗)，臨床團(tuán)隊(duì)在現(xiàn)任信達(dá)高級副總裁周輝帶領(lǐng)下，找到了IBI308在復(fù)發(fā)難治經(jīng)典非霍奇金淋巴瘤領(lǐng)域的突破，這一適應(yīng)證被信達(dá)內(nèi)部看成是“血路”，之后信達(dá)作出快速決策將IBI308前移至最優(yōu)先，其他三個產(chǎn)品排在后面。

也正是此時，信達(dá)決定組建自己的臨床團(tuán)隊(duì)，這一選擇對信達(dá)而言同樣不容易。當(dāng)時行業(yè)中跟信達(dá)一樣的Biotech們大多數(shù)會選擇將臨床外包給CRO公司，以實(shí)現(xiàn)輕量化運(yùn)作?！耙?yàn)槲覀円诜?a href="http://www.phgsvzt.cn/k/wgesla8k3hs6q54.html" target="_blank">霍奇金淋巴瘤上搶時間，整個團(tuán)隊(duì)(幾十人)每天都在不斷地打仗，不斷地優(yōu)化調(diào)整?！敝茌x記憶深刻。

然而，IBI308從開展臨床到申請上市僅用一年零三個月，從第二批獲準(zhǔn)上臨床到第一個遞交上市申請，信達(dá)過快的進(jìn)展也引來了外界對其臨床質(zhì)量的爭議。

為解決行業(yè)爭議，2018年1月，國家藥審中心針對抗腫瘤免疫治療領(lǐng)域研發(fā)最為活躍的品種抗PD-1/PD-L1單克隆抗體，在北京召開了專題研討會，就研發(fā)中的問題和申報(bào)資料的準(zhǔn)備，企業(yè)、臨床專家和審評團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了充分討論，并重新形成了該類產(chǎn)品的申報(bào)資料基本要求。

面對市場的質(zhì)疑，信達(dá)選擇主動撤回申請，補(bǔ)充材料后重新申報(bào)來化解危機(jī)。對于撤回，當(dāng)時信達(dá)內(nèi)部也有諸多不同的聲音，甚至一些人因不能接受“為沒有犯過的錯承擔(dān)責(zé)任”而選擇了離開。不過后面有更多的人選擇站了出來，為追回IBI308的進(jìn)度而不懈努力。

據(jù)周輝和張倩共同回憶，“當(dāng)時我們幾乎投入了所有資源去搶時間，為了盡快收集數(shù)據(jù)，公司所有副總裁和部門負(fù)責(zé)人級別的高管都去到醫(yī)院盯數(shù)據(jù)，總共96例，每一家醫(yī)院都要盯要蓋章，一個高管負(fù)責(zé)幾家醫(yī)院，兩周就蓋完了。一般來說，這一環(huán)節(jié)需要幾個月。這就是為什么我們的申報(bào)速度可以這么快，后面我們用40多天就能重新遞交NDA?！?/p>

曾經(jīng)參與此工作的信達(dá)副總裁郭允蘭告訴《醫(yī)藥界》·E藥經(jīng)理人，她當(dāng)時負(fù)責(zé)北京醫(yī)院的蓋章。11月下旬，北京的深夜寒徹透骨，但信達(dá)人因執(zhí)行力超強(qiáng)將不可能變?yōu)榭赡芎?，反倒?jīng)受外界質(zhì)疑，讓她不服。

“我們可能遇到了一生只有一次的機(jī)會,10天內(nèi)完成蓋章，確保12月1號國家新政出臺后的第1天把NDA遞交上去。我們的信迪利單抗有望成為中國第一個申報(bào)NDA的PD-1.我們要抓住這個機(jī)會，讓我們的使命完成一個閉環(huán)。但是當(dāng)時外界有質(zhì)疑說我們的質(zhì)量、也有人質(zhì)疑我們的流程。那只是因?yàn)槲覀兊囊环輬?jiān)持和拼搏精神、永不放棄與對高質(zhì)量的追求讓這些變成了現(xiàn)實(shí)?！边@就是使命驅(qū)動下，堅(jiān)持不放棄的信達(dá)精神。

奮起直追中，2018年12月24日，信迪利單抗終于“轉(zhuǎn)危為安”，成為僅比第一個PD-1晚一周獲批的國產(chǎn)PD-1.獲批時間更重要的意義在于信達(dá)“踩點(diǎn)”拿到了2019年醫(yī)保談判的通行證。

04PD-1征途背后是善良初心

在信達(dá)的戰(zhàn)略布局中，獲批上市遠(yuǎn)非終點(diǎn)，讓更多的患者用上才是。而早在上市之前公司已經(jīng)為信迪利單抗的下一站做好了規(guī)劃。

“作為一家商業(yè)化公司，公司在創(chuàng)造合理回報(bào)的同時，更要完成造福百姓的使命，讓普通的老百姓真正用得起高質(zhì)量的生物藥，平等地享受到科學(xué)進(jìn)步帶來的健康成果?！鞭珊普f。一個產(chǎn)品的定價過程非常復(fù)雜，但是在信達(dá)有一個前提，“我們制定的價格是否符合公司的成立之初所定下的使命?！?/p>

到2019年3月信迪利單抗正式商業(yè)化上市前的期間，劉敏的工作圍繞“組建隊(duì)伍和制定商業(yè)化策略”展開，深刻的行業(yè)洞察加上熟練的方法論，以及每周一次和俞德超的“碰撞”，信達(dá)初期的商業(yè)化頗見成效。

到2018年中，信達(dá)商業(yè)化團(tuán)隊(duì)的中層干部基本到位，年底時已經(jīng)組建了一個六七百人的商業(yè)化團(tuán)隊(duì)，銷售架構(gòu)搭建完成。

同期國內(nèi)Biotech也紛紛組建了商業(yè)化團(tuán)隊(duì)，但這一波銷售及推廣的負(fù)責(zé)人有一部分選擇了離開。第一波商業(yè)化的Biotech首戰(zhàn)不利，導(dǎo)致業(yè)內(nèi)多有感嘆“鐵打的Biotech，流水的兵”。

而在人員流動頻繁的年代，信達(dá)用三年半的時間打造了一支超過2000人的商業(yè)化團(tuán)隊(duì)(截至2021年半年報(bào)，銷售及推廣人員為2117名)，規(guī)模在行業(yè)內(nèi)數(shù)一數(shù)二。特別值得一提的是，去年一年時間里信達(dá)商業(yè)化團(tuán)隊(duì)人數(shù)就幾乎擴(kuò)增了一倍。

商業(yè)化面對的重重困難，讓接力的Biotech們對在商業(yè)化上大展拳腳的熱情明顯淡了許多，也穩(wěn)重了許多。有的開始把自家產(chǎn)品的商業(yè)化托給產(chǎn)品有協(xié)同效應(yīng)、商業(yè)化初具規(guī)模的BigPharma，信達(dá)則成為很多Biotech的首選。

歸結(jié)其中的具體原因，劉敏總結(jié)為三點(diǎn)：

第一是構(gòu)建團(tuán)隊(duì)時挑選合適的人。劉敏對于合適的人有自己的標(biāo)準(zhǔn)，首要是用心做事情，只有用心做事才有可能獲得客戶認(rèn)可，其次是個人品質(zhì)，最后是專業(yè)的學(xué)術(shù)能力?！爸挥羞@樣的人組建起的團(tuán)隊(duì)才是值得客戶信賴的團(tuán)隊(duì)。”

第二是建立起行業(yè)專家對信達(dá)公司、信達(dá)產(chǎn)品和信達(dá)人的認(rèn)可。在劉敏看來，這是商業(yè)化的敲門磚。

第三是讓信達(dá)走出去，提升信達(dá)在整個行業(yè)中的品牌力。“信達(dá)的科學(xué)家們會跟我們一起去參與行業(yè)的學(xué)術(shù)會議，也會共同發(fā)起一些學(xué)術(shù)研究，很多研究數(shù)據(jù)在國際舞臺上也取得很好的反響?！?/p>

回頭看去，上市第一年，信達(dá)便兌現(xiàn)了早前的承諾，以9.7萬元的年治療費(fèi)用價格進(jìn)入國家醫(yī)保目錄，讓更多老百姓能夠負(fù)擔(dān)得起。同年8月，信達(dá)和中國癌癥基金會聯(lián)合發(fā)起“達(dá)伯舒扶貧計(jì)劃”，為有需要的低保癌癥患者免費(fèi)提供達(dá)伯舒。

2015年禮來兩次與信達(dá)達(dá)成六個化合物分子的開發(fā)戰(zhàn)略合作，其中有五個系信達(dá)自主研發(fā)。兩次合作所涉及的首付款以及里程碑款共計(jì)超15億美元，這一合作也將中國自主創(chuàng)新生物藥向全球制藥授權(quán)的金額刷到了新的高度。

同禮來的戰(zhàn)略合作，可以說是信達(dá)成立前五年最巔峰的時刻，只是光鮮背后往往是不為人知的艱苦奮斗。2012年2月禮來與信達(dá)第一次見面便初定合作意向，但直到2015年3月第一次順利簽約，中間信達(dá)經(jīng)歷了“最難熬的三年”。

2014年圣誕節(jié)，俞德超帶著公司所有高管，滿懷欣喜地飛往禮來總部正式簽訂戰(zhàn)略合作協(xié)議，但意外的消息總是來得讓人猝不及防。就在俞德超團(tuán)隊(duì)準(zhǔn)備迎接戰(zhàn)果之時，禮來方面突然告知，信達(dá)的產(chǎn)業(yè)化平臺在技術(shù)方面尚不能達(dá)到禮來的所有要求，因此“暫時無法簽約”。

根據(jù)禮來方面判斷，以信達(dá)當(dāng)時的水平，要完成整改至少需要3~5年時間。而且禮來要求的并非僅是文件數(shù)據(jù)或者形式上的改進(jìn)，而是實(shí)實(shí)在在地生產(chǎn)線設(shè)備重造。

其實(shí)早在2012年，信達(dá)獲得第一筆融資時便開始布局生產(chǎn)基地的建設(shè)?！耙话闱闆r下剛成立的初創(chuàng)公司建也是建一個實(shí)驗(yàn)室，推幾個產(chǎn)品上臨床，沒有必要去建一個生產(chǎn)基地。而且信達(dá)的策略是要建一個符合國際標(biāo)準(zhǔn)的高質(zhì)量生產(chǎn)工廠，這在當(dāng)時是一個非常瘋狂的想法?！毙胚_(dá)質(zhì)量保證副總裁高劍鋒回憶道。但顯然合作方要求的更多。

時間和資金投入都讓信達(dá)糾結(jié)過，尤其當(dāng)時信達(dá)的IBI301(利妥昔單抗生物類似藥)已經(jīng)拿到臨床批件，面臨著是與禮來合作，還是推第一個產(chǎn)品上臨床的抉擇?！伴_發(fā)出高質(zhì)量的生物藥”這一使命始終貫徹于信達(dá)為其指引方向，最終公司決定：犧牲第一個產(chǎn)品上市的先機(jī)，并在兩年內(nèi)改善好生產(chǎn)線以達(dá)到禮來的要求。

為達(dá)成目標(biāo)，信達(dá)先是請了美國醫(yī)藥行業(yè)最大的一家咨詢公司PSC為信達(dá)服務(wù)，一做就是18個月，僅這一項(xiàng)就投入了幾千萬美金。而新廠房設(shè)備的驗(yàn)證，從質(zhì)量體系重建到人員的培訓(xùn)，信達(dá)都邀請禮來的技術(shù)人員常駐在信達(dá)，甚至專門挑了一個辦公區(qū)給禮來的工作人員，信達(dá)內(nèi)部包括QA、QC在內(nèi)的所有質(zhì)量人員多達(dá)100余人全面配合其工作。

信達(dá)最終如約完成了生產(chǎn)線改造。2015年11月，信達(dá)產(chǎn)業(yè)化基地DS生產(chǎn)線通過禮來GMP審計(jì)，2016年10月，信達(dá)產(chǎn)業(yè)化基地DP生產(chǎn)線和質(zhì)量體系再次通過禮來的GMP審計(jì)。信達(dá)的執(zhí)行力再一次被證實(shí)。直到現(xiàn)在，每批達(dá)伯舒產(chǎn)品的“放行”都受到禮來的監(jiān)管，以達(dá)到全球質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

圖 |信達(dá)生物BD高級副總裁Blake Salisbury(左);信達(dá)生物質(zhì)量保證副總裁高劍鋒(右)

截至目前，信達(dá)在使用的產(chǎn)能共有24000升，以滿足在研產(chǎn)品中商業(yè)化產(chǎn)品及臨床階段候選藥物的生產(chǎn)需求，包括設(shè)有六套1000升一次性反應(yīng)器的第一生產(chǎn)設(shè)施(M1a)，及設(shè)有六套3000升不銹鋼生物反應(yīng)器的第二生產(chǎn)設(shè)施(M1b)。新的生產(chǎn)設(shè)施(M2基地)已完成建設(shè)，配備了十二套3000升的不銹鋼生物反應(yīng)器，2021年底投入使用?？⒐ず螅胚_(dá)的總產(chǎn)能將擴(kuò)增至60000升。

“我們的產(chǎn)能規(guī)劃都會提前布局，做到無縫銜接?！备邉︿h表示。

“禮來的全程審計(jì)，也幫助信達(dá)搭建了具有國際標(biāo)準(zhǔn)的生產(chǎn)和質(zhì)量體系，這也是目前我們在美國申報(bào)信迪利單抗上市，進(jìn)入到國際市場的底氣所在，”高劍鋒說道，今年5月，信迪利單抗向美國FDA遞交的新藥上市申請正式獲得受理，目前所有的審計(jì)核查工作也正在緊鑼密鼓地順利開展中。

“開發(fā)出老百姓用得起的高質(zhì)量生物藥”是信達(dá)的使命，也是信達(dá)一直在為之奮斗的目標(biāo)。

十年來信達(dá)披荊斬棘，一點(diǎn)一滴地筑成了從研發(fā)到生產(chǎn)到商業(yè)化的護(hù)城河。十年讓信達(dá)從一家Biotech公司成長為如今的Big Pharma，在奚浩看來，信達(dá)快速成長的關(guān)鍵因素正是在于其“戰(zhàn)略眼光”與“執(zhí)行力”的高度結(jié)合。其多年來養(yǎng)成的強(qiáng)大執(zhí)行力和獨(dú)到的戰(zhàn)略眼光將助力信達(dá)在下一個十年乘風(fēng)破浪。

待創(chuàng)新“引擎”充分發(fā)揮源頭創(chuàng)新能力，全球化路線逐步清晰，“以終為始”的信達(dá)也將到達(dá)它的目的地。正如俞德超所說：“2030年的信達(dá)會是什么樣，沒有人知道。但有一點(diǎn)我們很確信，如果我們達(dá)不到定下的戰(zhàn)略目標(biāo)，信達(dá)就成不了我們所說的國際一流的制藥公司。”