Global Blood Therapeutics（GBT）公司近日宣布，美國食品和藥物管理局（FDA）已受理Oxbryta（voxelotor）的一份補充新藥申請（sNDA）和一份新藥申請（NDA）。其中，sNDA尋求加速批準Oxbryta用于治療4-11歲鐮狀細胞?。⊿CD）兒童患者；NDA尋求批準Oxbryta一種新的、適用于兒科患者的適齡分散片劑型。FDA已授予NDA和sNDA優(yōu)先審查，并已指定《處方藥用戶收費法》（PDUFA）目標日期為2021年12月25日。優(yōu)先審查意味著，NDA和sNDA的審查時間表將由標準的10個月縮短至6個月。

鐮狀細胞病(SCD)是一種毀滅性的疾病，可導致器官損傷和預期壽命縮短，而且由于在獲得優(yōu)質護理方面的巨大差異使情況變得復雜。

Oxbryta是一種首創(chuàng)（first-in-class）、每日一次、口服藥物，直接抑制血紅蛋白聚合，這是導致SCD紅細胞鐮狀化和破壞的根本原因。目前，Oxbryta片劑劑型已獲美國FDA批準，用于治療年齡在12歲及以上的SCD患者。作為首個治療SCD疾病根源的藥物，業(yè)界對Oxbryta的商業(yè)前景十分看好。此前，醫(yī)藥市場調研機構EvaluatePharma發(fā)布報告預測，Oxbryta將成為全球最暢銷的SCD藥物，2024年銷售額預計將達到19.8億美元。

在美國，大約1.7萬名4至11歲的兒童患有SCD。Oxbryta兒科sNDA和NDA基于開放標簽2a期HOPE-KIDS 1研究（GBT440-007）的數(shù)據(jù)。在歐洲血液學協(xié)會（EHA）2021年在線會議上，對45名年齡在4至11歲的SCD兒童進行了數(shù)據(jù)分析，結果表明，使用Oxbryta分散片劑型（NDA的主題）進行基于體重的治療后，血紅蛋白迅速持續(xù)改善，同時也顯示溶血（或紅細胞破壞）減少。

NDA尋求批準300mg分散片。這種分散片劑型包括葡萄口味，旨在分散在室溫飲用水中或其他透明飲料中以便于吞咽，并允許4至11歲SCD兒童患者根據(jù)體重進行給藥。

今年4月，GBT公布了3期HOPE研究的72周數(shù)據(jù)，結果顯示：接受Oxbryta治療的患者（12歲至65歲），血紅蛋白水平顯著持續(xù)改善、溶血減少、整體健康狀況改善。這些結果支持了長期使用Oxbryta來減少SCD患者的溶血性貧血和溶血，從而潛在地減輕危及生命的并發(fā)癥。HOPE研究是迄今為止時間最長的SCD治療注冊試驗，這些結果進一步證明，通過持續(xù)改善SCD的溶血和貧血表現(xiàn)，Oxbryta有潛力成為SCD患者安全有效的疾病修正療法。

鐮狀細胞?。⊿CD）是一種嚴重的、進行性的、使人衰弱的遺傳性疾病，由β-珠蛋白基因突變導致異常鐮狀血紅蛋白（HbS）的產生。HbS使紅細胞變得病態(tài)和脆弱，導致慢性溶血性貧血、血管病變、難以捉摸的和痛苦的血管阻塞危象（VOC）。對于患有SCD的成人和兒童來說，這意味著痛苦的危機和其他改變生命或威脅生命的急性并發(fā)癥，如急性胸腔綜合征（ACS）、中風和感染。如果患者在急性并發(fā)癥、血管病變和終末器官損害中存活，由此產生的并發(fā)癥可導致肺動脈高壓、腎功能衰竭和早期死亡。

Oxbryta是首個被批準直接抑制鐮狀血紅蛋白聚合治療SCD的藥物。血紅蛋白聚合是導致SCD紅細胞鐮狀化和破壞的根本病因。鐮狀化過程會導致溶血性貧血（紅細胞破壞導致血紅蛋白水平降低），毛細血管和小血管阻塞，阻礙血液和氧氣在全身的流動。組織和器官供氧減少可導致危及生命的并發(fā)癥，包括中風和不可逆的器官損傷。

Oxbryta的活性藥物成為voxelotor（前稱GBT440），通過增加血紅蛋白對氧的親和力發(fā)揮作用。由于氧合的鐮刀血紅蛋白不聚合，voxelotor能阻斷聚合化及由此導致的紅細胞鐮狀化和破壞。voxelotor可改善溶血性貧血和氧運輸，并潛在地改變SCD的進程。

Oxbryta于2019年11月獲得美國FDA加速批準，用于治療年齡≥12歲SCD兒童和成人患者的溶血性貧血。Oxbryta通過FDA的優(yōu)先審查通道獲得批準，從新藥申請（NDA）被受理到最終批準僅僅用了2個多月時間。此前，F(xiàn)DA已授予voxelotor治療SCD的突破性藥物資格（BTD）、快速通道地位、孤兒藥資格和罕見兒科疾病資格。作為美國FDA加速批準的一個條件，GBT繼續(xù)在HOPE-KIDS 2研究中調查Oxbryta，這是一項批準后驗證性研究，使用經顱多普勒（TCD）血流速度來評估Oxbryta降低2-15歲兒童中風風險的能力。

今年1月，歐洲藥品管理局（EMA）受理了Oxbryta的營銷授權申請（MAA），該MAA尋求EMA授予Oxbryta完全批準，用于治療12歲及以上鐮狀細胞?。⊿CD）患者的溶血性貧血。之前，EMA已授予voxelotor治療SCD的優(yōu)先藥物資格（PRIME）和孤兒藥資格。GBT還計劃尋求監(jiān)管部門的批準，以擴大在美國使用Oxbryta治療4歲以下兒童SCD的可能性。

Oxbryta可減少鐮狀化、快速改善紅細胞健康

HOPE是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、國際性、多中心3期研究，對274例年齡在12歲至65歲的SCD患者進行了研究。結果顯示，以美國FDA批準的Oxbryta劑量（1500mg，每日口服一次）進行治療，在72周治療期間，患者血紅蛋白水平得到了迅速而持久的改善。

具體數(shù)據(jù)為：1500mg劑量Oxbryta治療組有約90%的患者在研究期間的一個或多個時間點血紅蛋白水平較基線檢查改善＞1g/dL，而安慰劑組達到這一目標的患者比例僅為25%。此外，1500mg劑量Oxbryta治療組有約59%的患者在一個或多個時間點血紅蛋白水平較基線改善＞2g/dL、20%的患者達到改善＞3g/dL，而安慰劑組中分別為3%、0%。分析還顯示，接受Oxbryta治療的患者，血管閉塞危象（VOC）數(shù)量較少，與24周時的趨勢一致，并且急性貧血發(fā)作（血紅蛋白水平較基線水平降低＞2g/dL）的可能性減少3倍。

此外，Oxbryta治療組約74%的患者（n=39/53）總體臨床狀況被臨床醫(yī)生評定為“中度改善”或“極大改善”，而安慰劑組為47%（n=24/51），這一差異具有統(tǒng)計學意義。Oxbryta治療的總體耐受性良好，72周內治療期間不良事件發(fā)生率相似。

最近發(fā)表在《美國血液學雜志》（American Journal of Hematology）上的HOPE研究的事后分析結果評估了SCD患者腿部潰瘍的發(fā)生率和預后，數(shù)據(jù)進一步支持血紅蛋白S聚合抑制在SCD治療中的根本性作用。分析結果顯示，到第72周，接受1500mg劑量Oxbryta治療的全部患者（n=5/5）腿部潰瘍消失，安慰劑組為63%（n=5/8）。腿部潰瘍的消失與血紅蛋白水平的增加和溶血的減少相關。在接受Oxbryta治療期間血紅蛋白增加＞1.0g/dL的患者最有可能在24周內經歷腿部潰瘍的消退。這些結果突出了Oxbryta對主要患者結局產生有意義影響的潛力。

注：原文有刪減

原文出處：U.S. FDA Accepts for Priority Review Supplemental New Drug Application for Oxbryta (voxelotor) for the Treatment of Sickle Cell Disease in Children Ages 4 to 11