我國創(chuàng)新藥發(fā)展起步晚，差距大，但發(fā)展迅猛。

截至2020年，國家藥監(jiān)局一共批準(zhǔn)國產(chǎn)1類新藥約65個(gè)，以抗腫瘤藥為主。而在10年前，我國的1類新藥在抗腫瘤領(lǐng)域研發(fā)上是完全空白，完全依賴進(jìn)口藥品。

我國藥品市場格局也從此前兩大板塊：外資進(jìn)口藥和國產(chǎn)仿制藥，快速上升為三大板塊：國產(chǎn)仿制、國產(chǎn)創(chuàng)新和外資進(jìn)口藥。這種競爭格局的變化僅僅在5年前是不敢想象的。

同樣，中國醫(yī)藥研發(fā)力量的進(jìn)步也令人矚目。從對(duì)全球醫(yī)藥研發(fā)的貢獻(xiàn)程度來講，根據(jù)麥肯錫數(shù)據(jù)，2018年中國醫(yī)藥研發(fā)已經(jīng)正式從全球醫(yī)藥創(chuàng)新第三梯隊(duì)跨進(jìn)第二梯隊(duì)的陣營。而上世紀(jì)90年代以來，美國一直穩(wěn)居全球第一梯隊(duì)，其為全球醫(yī)藥研發(fā)做出的貢獻(xiàn)度在50%左右。

盡管創(chuàng)新藥發(fā)展之快，但中國作為第二大世界經(jīng)濟(jì)體，第二大世界制藥大國，由于近40年我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)過度依賴仿制藥，本土藥企做創(chuàng)新藥的基礎(chǔ)薄弱， 創(chuàng)新藥發(fā)展歷史短暫。美國《制藥經(jīng)理人》2020年數(shù)據(jù)顯示，我國進(jìn)入全球制藥50強(qiáng)的企業(yè)有5家，但以創(chuàng)新藥布局為核心收入僅為恒瑞一家。此外，在FDA批準(zhǔn)的全球創(chuàng)新藥中，57%研發(fā)新藥來自美國，其它主要來自歐盟國家和日本，僅百濟(jì)神州的澤布替尼來自中國。澤布替尼在2019年11月成為了獲得FDA批準(zhǔn)上市的第一個(gè)中國自主研發(fā)的抗癌新藥。

我國創(chuàng)新藥未來發(fā)展目標(biāo)：從探索到突破

現(xiàn)實(shí)差距引發(fā)深刻反思，在取得快速進(jìn)步的同時(shí)，如何從過去十年的創(chuàng)新探索走向未來的創(chuàng)新突破，已經(jīng)成為下一步我國創(chuàng)新藥崛起亟需思考的重要問題。

在新的發(fā)展階段，我國藥物發(fā)展目標(biāo)不再是解決仿制藥的質(zhì)量問題和創(chuàng)新藥的不足，而是實(shí)現(xiàn)如何從“跟隨性創(chuàng)新”轉(zhuǎn)向“源頭上創(chuàng)新”，如何發(fā)展和儲(chǔ)備技術(shù)力量，研發(fā)出具有國際質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和國際市場認(rèn)可的創(chuàng)新藥，尤其是人類仍未滿足的突破性的治療手段，如何培育與我國制藥大國地位相匹配，具有國際視野和高質(zhì)量發(fā)展格局的企業(yè)，挺進(jìn)全球前20名的中國頭部企業(yè)。

筆者認(rèn)為未來十年是我國生物科技發(fā)展最為關(guān)鍵的十年，雙循環(huán)新的宏觀發(fā)展格局將利好我國創(chuàng)新藥企，在生物技術(shù)領(lǐng)域研發(fā)出具有“全球新”的突破性創(chuàng)新藥。

第一，創(chuàng)新的最大信心來自國家政府的重視。復(fù)雜的國際形勢(shì)也在倒逼和強(qiáng)化我國的戰(zhàn)略科技力量，“十四五”規(guī)劃，國家明確把生物技術(shù)發(fā)展作為推進(jìn)經(jīng)濟(jì)社會(huì)可持續(xù)發(fā)展的重要支撐，迫切需要出現(xiàn)突破性、顛覆性、引領(lǐng)性等生物技術(shù)創(chuàng)新，迫切需要改善創(chuàng)新藥發(fā)展生態(tài)，迫切需要快速搶占全球生物技術(shù)的制高點(diǎn)，縮短與國際差距。

第二，回顧我國IT發(fā)展歷史，20年前，也是一批創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)公司掀起創(chuàng)新浪潮，我們的IT發(fā)展初期也是跟著美國前沿技術(shù)學(xué)習(xí)的。沒人想到今天有騰訊、華為或者阿里，百度會(huì)成為世界級(jí)的公司。學(xué)習(xí)和趕超的結(jié)果，我們不但技術(shù)和市場在中國領(lǐng)先，在全球也是領(lǐng)先。用了不到40年時(shí)間的發(fā)展，今天華為已經(jīng)在通訊，人工智能等相關(guān)領(lǐng)域成為全球領(lǐng)導(dǎo)者。

第三，今天在新冠疫苗的研發(fā)上，我們已經(jīng)邁出了自信的腳步，疫情也帶給我們重要啟示。疫情以來，我國新冠疫苗研發(fā)速度與數(shù)量始終處于世界第一方陣。中國疫苗速度背后體現(xiàn)的是我國企業(yè)多年來生物技術(shù)研發(fā)的積累，使得我國政府在支持全球抗擊新冠肺炎上，有能力擔(dān)當(dāng)，引領(lǐng)和貢獻(xiàn)。

展望中國創(chuàng)新藥未來十年，我們有能力和信心實(shí)現(xiàn)發(fā)展目標(biāo)。但實(shí)現(xiàn)從第二研發(fā)梯隊(duì)邁向并接近第一研發(fā)梯隊(duì)的道路上，我們還有很長的路要走。

針對(duì)我國創(chuàng)新藥未來的發(fā)展目標(biāo)和策略，筆者提出四點(diǎn)思考。

思考一：我國創(chuàng)新藥未來發(fā)展關(guān)鍵策略?

根據(jù)國際制藥企業(yè)的發(fā)展經(jīng)驗(yàn)，創(chuàng)新藥發(fā)展涉及四大策略，驅(qū)動(dòng)創(chuàng)新生態(tài)要素的有效融合，持續(xù)的研發(fā)投入，國際化道路，和企業(yè)合作與并購。

第一，創(chuàng)新藥發(fā)展離不開實(shí)現(xiàn)創(chuàng)新藥價(jià)值鏈上的各個(gè)要素支撐，如專利保護(hù)，加強(qiáng)基礎(chǔ)研究，強(qiáng)化科研成果轉(zhuǎn)化，人才發(fā)展，資本融資和政策支撐。今天，我們?cè)谌瞬牛Y本和藥品監(jiān)管和醫(yī)保準(zhǔn)入上已經(jīng)取得顯著的進(jìn)步，但我們?cè)诨A(chǔ)研究，尤其是研究成果轉(zhuǎn)化和支付制度創(chuàng)新上還面臨很大的挑戰(zhàn)。

第二，提高研發(fā)投入比例。盡管我國本土創(chuàng)新藥研發(fā)比例逐步上升，但總體研發(fā)投入仍然較低。例如，美國Biotech頭部企業(yè)在1995~1999年快速發(fā)展階段，研發(fā)投入平均占比50%~60%左右，而我國前10名藥企研發(fā)投入平均占比不足15% (除了百濟(jì)，信達(dá)，君實(shí)等)。2019年以來，我們前10名上市的Biotech企業(yè)平均年R&D支出費(fèi)用超過32億人民幣 (大約5億美金)，對(duì)標(biāo)2019年全球前10家跨國藥企R&D支出費(fèi)用為54.2億美金，即研發(fā)投入總和不到美國前十名跨國企業(yè)總研發(fā)投入總和的10%。

第三，突破性的創(chuàng)新藥一定是服務(wù)全球患者，從“中國新”走向“全球新”，國際市場發(fā)展是必走之路。今后隨著我國First-in-class 或 Best-in-class 創(chuàng)新藥的出現(xiàn)，立足中國市場，同時(shí)發(fā)展國際市場應(yīng)成為中國藥企發(fā)展的全球化策略。因此，從國際質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)接軌到國際市場接軌是國際化道路必備前提條件，海外合作和并購更是發(fā)展壯大的主要方向。

在開啟國際化的征程上，我國的Biotech企業(yè)在國際化布局方面已邁開積極的步伐。根據(jù)BCG 2019年數(shù)據(jù)，15家在港交所上市企業(yè)，一共有接近80個(gè)管線產(chǎn)品在海外開展臨床試驗(yàn)，超過總體管線數(shù)量的40%。同時(shí)，根據(jù)GBI Health數(shù)據(jù)，我國創(chuàng)新藥海外授權(quán)的項(xiàng)目在短短三年時(shí)間，也大幅增加，2020年排名前十的海外授權(quán)項(xiàng)目是2017年的3倍，總金額為552.29億人民幣，其中，前6大腫瘤藥海外授權(quán)金額占比為62%。

第四，合作和并購是創(chuàng)新藥企生存和發(fā)展的策略。新藥研發(fā)是一個(gè)典型的資本和技術(shù)密集型科研工程。創(chuàng)新藥發(fā)展從融資，研發(fā)，臨床試驗(yàn)，到獲批上市和成功商業(yè)化，是一個(gè)耗資，耗時(shí)和高風(fēng)險(xiǎn)的過程。今天創(chuàng)新藥的競爭不僅僅是臨床優(yōu)勢(shì)的競爭，更重要的是商業(yè)化能力的競爭。單靠一家企業(yè)自身力量，發(fā)展有限，只有通過建立合作伙伴關(guān)系，取長補(bǔ)短，可以降低風(fēng)險(xiǎn)，快速站穩(wěn)腳跟，快速成長。

在美國，超過60% FDA新批準(zhǔn)藥物是由小型生物技術(shù)研發(fā)公司或大學(xué)試驗(yàn)室開發(fā)的，即通過技術(shù)研發(fā)合作。大型制藥公司更多是資金的提供者，與大學(xué)合作或收購生物技術(shù)公司。早期合作案例包括基因泰克公司和禮來公司合作開發(fā)一種商業(yè)化的人胰島素，安進(jìn)與日本麒麟公司合作，負(fù)責(zé)全球促紅細(xì)胞生成素的商業(yè)化。

值得提及是，2006年獲批上市的默沙東的九價(jià)疫苗 (Gardasil)是由一批澳大利亞和美國科學(xué)家實(shí)驗(yàn)室研究成果，2007年的紐約時(shí)報(bào)高度評(píng)價(jià)默沙東在眾多大公司覺得不掙錢的冷門疫苗領(lǐng)域，通過技術(shù)研發(fā)合作，成功開發(fā)宮頸癌疫苗。

我國藥企的商業(yè)化合作上出現(xiàn)一些發(fā)展趨勢(shì)。中外企業(yè)商業(yè)化合作包括天境生物的CD47與艾伯維合作，百濟(jì)神州的替雷利珠單抗與諾華合作，信達(dá)生物的信迪利單抗與禮來合作，君實(shí)生物的JS016新冠中和抗體與禮來合作等等。本土企業(yè)合作案例包括 2021年2月8日，恒瑞醫(yī)藥與瓔黎藥業(yè)簽約的戰(zhàn)略合作協(xié)議，2021年6月1日，葆元醫(yī)藥和信達(dá)生物雙方達(dá)成協(xié)議。

美國的生物醫(yī)藥并購是很頻繁，多個(gè)成功歐美和日本企業(yè)跨國藥企發(fā)展成為全球前20或30，幾乎都是通過企業(yè)并購，產(chǎn)品線和市場擴(kuò)充的國際化策略，得以不斷發(fā)展壯大。雖然，現(xiàn)階段我國本土之間的并購幾乎沒有，但未來5~10年將會(huì)發(fā)生。

思考二：國際新藥研發(fā)和支付挑戰(zhàn)帶來的啟示?

多家企業(yè)在近期由E藥經(jīng)理人、BCG、GBI聯(lián)合進(jìn)行的“中國醫(yī)藥創(chuàng)新未來十年”的訪談中提到，對(duì)比中國市場，我國創(chuàng)新藥能在海外市場獲得更高定價(jià)且海外市場規(guī)模可觀，尤其是歐美市場。企業(yè)可以通過國際高價(jià)格來支撐我們的研發(fā)。同時(shí)，2019年國家醫(yī)保談判加大控費(fèi)力度，國內(nèi)藥品市場競爭激烈，本土創(chuàng)新藥企瞄準(zhǔn)海外并購，也是希望借此拓寬企業(yè)的盈利途徑。

筆者認(rèn)為，國際化道路是我國創(chuàng)新藥發(fā)展必走之路，但充分認(rèn)清國際藥品市場發(fā)展趨勢(shì)，可以幫助我們追趕得更快，走得更穩(wěn)。

在過去的半個(gè)世紀(jì)里，藥物的創(chuàng)新使得有效治療和預(yù)防各種疾病成為可能，藥物創(chuàng)新為人類健康創(chuàng)造了巨大的社會(huì)價(jià)值。但藥物開發(fā)的成本隨著時(shí)間的推移也在逐漸上升，盡管這是制藥企業(yè)和政府也不愿意看到的，為此，各國政府醫(yī)保政策面臨重大挑戰(zhàn)。2017年IQVIA數(shù)據(jù)，全球醫(yī)藥支出達(dá)到1.135萬億美元，比2007年增長56%。創(chuàng)新藥的昂貴價(jià)格問題不但在歐洲，而且在美國面臨政府和公眾的挑戰(zhàn)在不斷上升。傳統(tǒng)的高投入，高價(jià)格和高回報(bào)研發(fā)模式，在全球范圍內(nèi)受到質(zhì)疑，創(chuàng)新藥研發(fā)模式可持續(xù)性成為爭論焦點(diǎn)。

例如，有些藥物研發(fā)的成本已經(jīng)接近20億美元，個(gè)別甚至高達(dá)40億美元;有些制藥企業(yè)已經(jīng)陷入研發(fā)失敗率不斷上升和研發(fā)成本不斷上升的非良性循環(huán)之中。因此，國際學(xué)術(shù)界呼吁，希望隨著人類對(duì)新技術(shù)和對(duì)生物學(xué)的更好理解能扭轉(zhuǎn)局面，從而提高從臨床試驗(yàn)藥品到成功上市率。

一位業(yè)界人士提到，從90年代開始，美國獲批上市新藥價(jià)格開始上升，尤其是多個(gè)重磅慢病領(lǐng)域藥品的出現(xiàn)。現(xiàn)在國際制藥巨頭的新藥價(jià)格越來越貴，工業(yè)結(jié)構(gòu)的走向一個(gè)很奇怪的路徑。像美國藥價(jià)每年往上提價(jià)，由此帶動(dòng)商業(yè)保險(xiǎn)保費(fèi)的不斷上升。新品牌藥品也一直在漲價(jià)變得更加昂貴，近年來富有爭議的昂貴藥品包括救命藥如格列衛(wèi)用于治療慢性粒細(xì)胞白血病，以及索非布韋，第一代治療丙型肝炎抗病毒藥物。

在全球醫(yī)療基金不斷緊縮的情況下，各國政府面臨醫(yī)保支付的挑戰(zhàn)。各方都在探索合適的研發(fā)模式和定價(jià)機(jī)制。

隨著老齡化人口快速上升，各種疾病尤其是癌癥的人數(shù)的大幅上升，最新腫瘤治療技術(shù)，如基因和細(xì)胞治療技術(shù)，CAR-T個(gè)體化治療往往也是最昂貴的，療程費(fèi)用可以高達(dá)一兩百萬人民幣。例如，F(xiàn)DA 在2017年8月30日批準(zhǔn)第一CAR-T細(xì)胞(諾華的CD19 CART) 上市，商品名Kymriah (Tisagenlecleucel)。由于價(jià)格昂貴，或即使有醫(yī)保支付部分，有些患者不得不放棄治療。歐洲政府也為高值創(chuàng)新藥買單絞盡腦汁，希望探索各種風(fēng)險(xiǎn)分擔(dān)的支付模式，減輕癌癥患者負(fù)擔(dān)。

第二，美國是歐美國家中唯一不采取國家統(tǒng)一的控制藥品價(jià)格政策的國家。盡管近年來，各個(gè)州政府為了控制藥品價(jià)格上漲，出臺(tái)不同的控制價(jià)格的政策措施，如限定最高提價(jià)幅度，公開廠家藥品價(jià)格構(gòu)成信息(Drug Transparence Bill)等等。2018年首次在國家層面，為了降低藥價(jià)，特朗普政府提議采取“國際參考價(jià)”即美國Medicare Part B部分將主要參考其他國家使用衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估(如成本效益分析)以確定價(jià)格以藥物的靶向療效來評(píng)價(jià)美國價(jià)格。

今后，拜登政府是否考慮采納特朗普政府的建議，如取消政府資助開發(fā)，但價(jià)格極為昂貴的藥品專利，采取“國際參考價(jià)”來調(diào)整美國藥品價(jià)格，將有很大不確定性。如新規(guī)實(shí)施，將對(duì)美國藥品創(chuàng)新積極性帶來巨大影響。

思考4：能否顛覆創(chuàng)新藥研發(fā)模式，讓創(chuàng)新藥變得可負(fù)擔(dān)?

基于以上分析，我國創(chuàng)新藥長期發(fā)展目標(biāo)是盡快接近全球第一研發(fā)梯隊(duì)，我們?nèi)绾伟l(fā)揮優(yōu)勢(shì)，如何追趕，也取決于我們對(duì)國際創(chuàng)新藥發(fā)展趨勢(shì)的認(rèn)識(shí)和判斷。筆者認(rèn)為未來我國創(chuàng)新藥實(shí)現(xiàn)真正意義的國際化，在拼創(chuàng)新拼質(zhì)量同時(shí)，也需要考慮拼研發(fā)模式和商業(yè)模式的創(chuàng)新。面對(duì)全球藥品控費(fèi)發(fā)展趨勢(shì)，我們需要從今天開始思考中國新藥的未來研發(fā)發(fā)展模式，為今后發(fā)展做好準(zhǔn)備。

如何走出一條顛覆傳統(tǒng)創(chuàng)新藥的研發(fā)模式，即一條中國式創(chuàng)新藥研發(fā)道路?筆者在這里引用幾位近期受訪biotech創(chuàng)始人和科學(xué)家的觀點(diǎn)，作為下一步共同探討的基礎(chǔ)。

“藥物研發(fā)的科學(xué)本身是相似的，但是目標(biāo)一定是不相似。我覺得我們國家沒有幾個(gè)公司是要把藥做成美國的價(jià)格作為己任。因?yàn)榇蠹业某踔赃€是要改善創(chuàng)新藥的可及性和可負(fù)擔(dān)性。例如，信達(dá)生物理想和目標(biāo)是‘始于信，達(dá)于行’，開發(fā)出老百姓用得起的高質(zhì)量生物藥，百濟(jì)提出的目標(biāo)是‘百濟(jì)創(chuàng)新，濟(jì)世惠民’等。”

“創(chuàng)新藥定價(jià)一定要考慮中國巨大的市場潛力，同時(shí)考慮中國的支付水平。例如，如果你做一個(gè)腫瘤藥，年費(fèi)有在5萬塊到10萬塊之間，中國大部分家庭，尤其是中等收入水平還可以支付的，至少你要保證社會(huì)的50%以上可以支付的的定價(jià)，巨大的患者人群，還是有很多的利潤”。

“今后我們的創(chuàng)新藥不但可以服務(wù)歐美患者，更重要的是可以在‘一帶一路’等欠發(fā)達(dá)國家,即自己沒有能力創(chuàng)新，又買不起歐美國家的昂貴藥品的發(fā)展中國家發(fā)揮積極作用?！?/p>

記得1950年MSD 創(chuàng)始人GeorgeW. Merck德國醫(yī)學(xué)院發(fā)表了一篇著名的演講，至今這一理念一直在激勵(lì)醫(yī)藥界，體現(xiàn)了做藥人的初心。他說到“我們盡量記住藥物是給病人的。我們永遠(yuǎn)不要忘記藥是用來治療病人的。這不是為了利潤，利潤隨之而來，如果我們記得這一點(diǎn)的話，制藥界可能會(huì)取得成功?！?/p>

因此，面對(duì)全球創(chuàng)新藥研發(fā)和支付的共同挑戰(zhàn)，我們能否把顛覆傳統(tǒng)研發(fā)模式，用最合理的價(jià)格惠及中國和全球患者，作為我國創(chuàng)新藥發(fā)展的未來目標(biāo)，值得探討?

筆者認(rèn)為，我國發(fā)展藥物創(chuàng)新的優(yōu)勢(shì)是，我們擁有AI為代表的新一代藥物研發(fā)技術(shù)和全球最豐富的患者臨床資源，高效率的研發(fā)技術(shù)平臺(tái)，和逐步建立有效和合作分工體系;我們依靠生物科技人才的智慧和勤奮，加上我國的藥審效率，我們有能力提高研發(fā)效率和降低成本。同樣重要，我們擁有大規(guī)模中國工業(yè)化的制造和生產(chǎn)能力，我們有能力降低生產(chǎn)成本。

由于創(chuàng)新突破，我們?cè)谏锟萍级▋r(jià)上也會(huì)擁有全球話語權(quán)和定價(jià)權(quán)。有了突破性的創(chuàng)新藥，加上擁有國際市場價(jià)格競爭優(yōu)勢(shì)，我們有能力改善創(chuàng)新藥的可及性和降低就醫(yī)可負(fù)擔(dān)性。

當(dāng)今世界正經(jīng)歷百年未有之大變局，亟需新一輪科技革命和產(chǎn)業(yè)變革。中國企業(yè)在創(chuàng)新的道路上，只有通過顛覆，勇于擔(dān)當(dāng)。我國制藥企業(yè)才能在全球的制藥競爭市場上“脫穎而出”，也許這將是時(shí)代和歷史賦予我們創(chuàng)新動(dòng)力和使命感。