AlnylamPharmaceuticals公司今天宣布,FDA為針對運(yùn)甲狀腺素蛋白(TTR)的在研RNAi療法patisiran頒發(fā)了突破性療法認(rèn)定(BTD),用于治療成人有多發(fā)性神經(jīng)病變的遺傳性運(yùn)甲狀腺素蛋白介導(dǎo)的ATTR淀粉樣變性(hATTR淀粉樣變性)。突破性療法認(rèn)定旨在加速開發(fā)和審查用于治療嚴(yán)重或危及生命疾病的藥物,該藥物與現(xiàn)有療法相比,臨床證據(jù)顯示可顯著改善重要臨床終點(diǎn)。

hATTR淀粉樣變是一種由TTR基因突變引起、使人逐漸衰弱的遺傳性致命疾病。TTR蛋白主要在肝臟中產(chǎn)生,通常是維生素A的載體,TTR突變導(dǎo)致異常的淀粉樣蛋白積累,并損傷身體器官和組織,如外圍神經(jīng)和心臟,導(dǎo)致難以治療的外周感官神經(jīng)病變、自主神經(jīng)病變和心肌病。hATTR淀粉樣病是一個重大未滿足的醫(yī)療需求,發(fā)病率和死亡率很高,全世界影響著約5萬人。hATTR淀粉樣病患者從癥狀發(fā)作開始時,平均壽命為2.5-15年,而唯一獲得批準(zhǔn)的治療方案是疾病早期時的肝移植和tafamidis(在歐洲、日本和拉丁美洲的某些國家獲得批準(zhǔn))。對于治療hATTR淀粉樣變的新療法尚還有很大需求。

Patisiran利用身體的天然機(jī)制,降低引起TTR淀粉樣變的TTR蛋白的水平。它可以靶向和沉默特定信使RNA,阻礙TTR蛋白生成?？捎兄谇宄車M織的TTR淀粉樣蛋白沉積,并恢復(fù)這些組織的功能。

▲Patisiran的作用機(jī)理

APOLLO是一項隨機(jī),雙盲,安慰劑對照的全球性3期臨床試驗,旨在評估patisiran在多發(fā)性神經(jīng)病變的hATTR淀粉樣變患者中的療效和安全性。這項研究的主要終點(diǎn)是在18個月期間內(nèi),225名患者修正神經(jīng)病變損害評分(mNIS+7)從基線的變化。在18個月期間內(nèi),與安慰劑組相比,mNIS+7從基線明顯降低(p小于0.00001),生活質(zhì)量明顯改善(p小于0.00001)。Patisiran治療組與安慰劑組相比,mNIS+7損傷評分和生命質(zhì)量評分的平均值和中位數(shù)變化均達(dá)到負(fù)值,說明在大部分患者和總體患者中都得到改善。5個其他次要終點(diǎn)與安慰劑相比還顯示了顯著的差異(p小于0.001)。Patisiran的總體安全性良好。Patisiran組和安慰劑組有類似比例的不良事件(AEs)(分別為96.6%和97.4%)和嚴(yán)重不良事件(SAEs)(分別為36.5%和40.3%)。

Alnylam已經(jīng)啟動了patisiran的滾動新藥申請(NDA),并預(yù)計在2017年底進(jìn)行最后一次提交。Patisiran已在美國獲得了快速通道認(rèn)定,并在最近獲得了歐洲藥品管理局的加速評估。Alnylam與SanofiGenzyme結(jié)盟,計劃年底前在歐盟提交營銷授權(quán)申請。

▲10多年前的諾貝爾獎,終于有望帶來新藥

“hATTR淀粉樣變性是一種侵襲性,進(jìn)展迅速,使人衰弱的致命疾病,對治療方案的需求迫在眉睫。APOLLO3期臨床研究的有力證據(jù)表明,在研patisiran療法有潛力改變hATTR淀粉樣變性患者的生命,”TTR項目副總裁兼總經(jīng)理EricGreen先生說：“突破性療法認(rèn)定使我們能夠與FDA密切合作審查新藥申請,盡快為患有這種令人痛苦的疾病患者帶來patisiran。”

待監(jiān)管部門批準(zhǔn)后,Alnylam將在美國,加拿大和西歐推廣patisiran,而SanofiGenzyme將在世界其他地方對該藥物進(jìn)行推廣。我們期待這款新藥能夠早日獲得批準(zhǔn)上市,為患有這種惡性疾病的患者盡早帶來首款RNAi療法,幫助他們康復(fù)。

參考資料：

[1]AlnylamGetsVIPStatusastheFDASlapsBreakthroughTagonPatisiran

[2]U.S.FoodandDrugAdministration(FDA)GrantsAlnylamBreakthroughTherapyDesignation(BTD)forPatisiranfortheTreatmentofHereditaryATTR(hATTR)AmyloidosiswithPolyneuropathy

[3]藥明康德微信公眾號-重磅！20年后,首款RNAi療法終見曙光