自疫情爆發(fā)以來,全球?qū)で笾委熜鹿谒幬锏牟椒缀跖c新冠本身的傳播速度一樣快。
眾多研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一系列可以抑制病毒發(fā)展的藥物,其中,輝瑞的一種名叫paxlovid的特效藥似乎有望占據(jù)最龍頭的地位。
不過,有趣的是,這個被輝瑞用來打敗了競爭對手的藥物,正來自其最大的競爭對手——默沙東。默沙東曾在幾十年前開發(fā)了一種對抗丙型肝炎的特效藥——波普瑞韋（Boceprevir）。
研究人員發(fā)現(xiàn),來自波普瑞韋的片段至少占paxlovid抗新冠能力的20%,而它所屬的一個更大的分子結(jié)構(gòu)的關(guān)鍵專利目前仍然屬于默沙東。
與850億美元的疫苗市場擦肩而過
自從波普瑞韋上市以來,很多實驗室都注意到了它的潛力。這是一種蛋白酶抑制劑,默沙東此前以Victrelis的品牌銷售這種藥物。
然而,在其他開發(fā)人員過去兩年開始尋找與它結(jié)構(gòu)類似的化合物來生產(chǎn)新冠特效藥之時,默沙東選擇了袖手旁觀。
因此,當競爭對手都從這種藥物結(jié)構(gòu)中獲利之時,默沙東公司卻錯過了它。這使得默沙東在新冠研發(fā)中徒勞無功的故事性更上一層樓——作為全球的大型制藥商,默沙東與賽諾菲、葛蘭素史克三家藥企在新冠以來仍未設計出可用的新冠疫苗。而根據(jù)分析,這一市場價值高達850億美元。
僅輝瑞一家公司,就預計2022年在新冠相關(guān)產(chǎn)品中將獲得310億美元的收入。
據(jù)市場研究機構(gòu)Airfinity預計,今年paxlovid銷售額將增加約170億美元,而默沙東公司的抗新冠藥物莫諾匹拉韋（molnupiravir）卻預計僅能實現(xiàn)約25億美元的營收。
莫諾匹拉韋
最近,默沙東在2月3日將其莫諾匹拉韋的銷售額預測上限下調(diào)至60億美元,低于其早先70億美元的預測上限。
據(jù)彭博報道,一位發(fā)言人稱默沙東將持有波普瑞韋的專利直到2024年過期。在本次疫情的早期,默沙東的研究人員曾篩選過包括波普瑞韋在內(nèi)的藥物庫,但當時的研究表明,該藥物對新冠的效力不足。
該發(fā)言人稱,要想對新冠產(chǎn)生有效的抗病毒作用,波普瑞韋的使用量將遠遠大于其處方劑量,否則就必須與其他藥物聯(lián)合使用才能起到治療效果。
這一評估結(jié)果,直接導致默沙東與這一寶藏特效藥擦肩而過,而等到發(fā)現(xiàn)時,這個寶藏已經(jīng)被輝瑞搶走。
正確的分子需要正確地使用
默沙東的處境在藥物研發(fā)史上并不罕見。
制藥公司通常都擁有數(shù)百萬的化合物可供使用,但最大的困難是將這些分子與正確的疾病進行匹配。佛羅里達大學從事藥物再利用研究的專家AshleyBrown說,其他實驗室或公司經(jīng)常會在化合物擁有者之前,發(fā)現(xiàn)正確的匹配方式。
當你看到一種化合物已經(jīng)經(jīng)過特定病毒測試,那么就可以買下它,并在其他疾病上進行自己的嘗試。
默沙東并未說明它為什么沒有像輝瑞一樣為波普瑞韋找到一種正確的使用方法,也沒有直接說明它是否會將大分子的專利應用到波普瑞韋身上。
來自羅格斯大學的法學教授MichaelCarrier表示,這很大程度上要取決于默沙東的專利是如何編寫的,以及專利中如何描述輝瑞公司用到的藥物成分。
關(guān)鍵的問題是：波普瑞韋到底受不受默沙東的專利保護。如果專利不涵蓋,輝瑞公司就可以自由使用。
不過,就算波普瑞韋受默沙東的專利保護,兩家公司仍然可能私下達成和解,且不告知公眾。
默沙東為抗擊新冠作出的努力
作為抗擊傳染病領域的長期龍頭,默沙東公司在疫情開始時,通過與“曲速行動”（OperationWarpSpeed）的首席科學家MoncefSlaoui合作,向新冠發(fā)起沖擊。
Slaoui推動了默沙東與OncoImmune公司的合作,后者是一家開發(fā)抗炎癥藥物的小公司,主要針對新冠引起的嚴重癥狀。
2020年時,默沙東用4.25億美元收購了OncoImmune,同時政府同意支付3.56億美元,用于購買名為MK-7110的實驗藥物。
幾個月之后,監(jiān)管機構(gòu)表示,現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明這種實驗藥物很難被清除,于是默沙東叫停了這項行動,此時已經(jīng)花費了2.07億美元的研發(fā)費用。
這次失敗之后,默沙東就將主要精力用于與另一個合作伙伴RidgebackBiotherapeuticsLp共同研發(fā)莫諾匹拉韋（molnupiravir）。
病毒傳染人體后,會在體內(nèi)進行大量復制,而這種藥物主要通過誘導正在復制中的遺傳缺陷來對抗病毒。
但同時,突變也常常發(fā)生在復制的過程中,所以這種機制引起了大眾對于引發(fā)耐藥性病毒變異以及損傷兒童DNA的擔憂。
此外,在高危感染者中,莫諾匹拉韋的有效性只有大約30%,而與之形成對比的是,paxlovid的有效性高達90%。
在美國衛(wèi)生研究院的用藥指南中,莫諾匹拉韋是新冠門診治療中最后的選擇——僅在其他包括paxlovid、葛蘭素的sotrovimab等藥物之后使用,或者直接不用。
拒絕使用波普瑞韋
丙型肝炎和新冠病毒都是RNA病毒,使用相似的蛋白酶來分解蛋白質(zhì)以復制自身。
荷蘭格羅寧根大學的藥物設計師AlexDomling說,他首先開始尋找可以用于治療新冠的藥物,并申請使用波普瑞韋的專利。羅格斯大學、斯坦福大學和亞利桑那大學的獨立實驗室都參與了調(diào)研,但默沙東對此表示反對。對此,這位藥物設計師表示：
原以為他們會投入其中的,所以我很驚訝。
當時世界各地的實驗室仍繼續(xù)將波普瑞韋視作進入利潤豐厚的新冠特效藥市場的重要可選路徑,Domling表示這種化合物仍然具有相當?shù)臐摿Α?/p>
波普瑞韋的故事開始于1990年代初期,當時研究人員正在尋找治療丙型肝炎的方法。
67歲的Njoroge是先靈葆雅公司——這家公司在2009年被默沙東以400億美元的價格收購了——的科學家,他已經(jīng)在尋找抗癌藥物方面獲得了一些成功,于是先靈公司派他尋找治療這種新型肝病的新方法。
Njoroge決定開始尋找阻斷蛋白酶的方法,這種酶對于病毒繁殖至關(guān)重要,而且與其他病毒蛋白不同,它不會進化太多——這意味著抑制劑可以保留對抗變體的能力。
他仔細檢查了蛋白酶與人體細胞蛋白如何進行互鎖,并發(fā)現(xiàn),如果能夠在抑制劑中替換一個關(guān)鍵部分,就能夠讓這種互鎖繼續(xù)進行。
替代部分是一種包含氨基酸脯氨酸的修飾環(huán)結(jié)構(gòu),這種結(jié)構(gòu)提高了藥物的穩(wěn)定性,防止其被輕易分解,并使其能夠以更小的形式被使用——這就是Njoroge尋找的關(guān)鍵部分。
Njoroge表示：
它提高了藥物的效力,使得分子能夠像藥物一樣進入細胞,且仍然具有藥代動力學所要求的活性分子量。
這一發(fā)現(xiàn),讓Njoroge獲得了2012年美國化學學會頒發(fā)的獎項。
被放棄的方法得到新生
然后新冠就來了。
前述的佛羅里達大學專家Brown說,輝瑞已經(jīng)擁有一種靶向冠狀病毒的蛋白酶抑制劑。但默沙東公司必須在波普瑞韋的基礎上做更多的工作,才能生產(chǎn)出新冠特效藥。
輝瑞并不是從波普瑞韋開始的,他們首先掌握了可以結(jié)合并抑制病毒酶的活性位點。
輝瑞也在其一份聲明中表示,paxlovid是從2020年開始的藥物發(fā)現(xiàn)過程中的產(chǎn)物。該藥物類似于默沙東的結(jié)構(gòu)與其他成分相結(jié)合：
但比波普瑞韋強數(shù)百倍。
斯坦福的藥物研究院MichaelLin表示,他閱讀過Njoroge的所有論文。脯氨酸環(huán)是一項關(guān)鍵創(chuàng)新,使腸道等細胞和組織對藥物的反應性大大降低,這就是波普瑞韋（與現(xiàn)在的paxlovid）可以用作口服藥而不用輸液的主要原因。
Lin同樣表示,輝瑞公司雖然為生產(chǎn)paxlovid作出了重要貢獻,但仍低估了波普瑞韋在其中的作用。
要說這完全來源于輝瑞內(nèi)部,而沒有借鑒外部力量,是不可能的。脯氨酸環(huán)是從波普瑞韋上逐字復制的。
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